Efecto de la cafeína en la fertilidad masculina

Introducción

La cafeína, también denominada 1,3,7-trimetilxantina, es el compuesto más representativo del grupo de los alcaloides que conforman las metilxantinas. A pesar de que es posible fabricarla artificialmente, se encuentra de forma natural en más de 60 especies de plantas, siendo las fuentes más conocidas las hojas de té y, sobre todo, los granos de café. Esta molécula con propiedades psicoactivas y estimulantes del sistema nervioso central (SNC), se encuentra en numerosos productos de consumo diario (café, té, bebidas energéticas, algunos medicamentos e, incluso, chocolate) y, por lo tanto, forma parte de la ingesta rutinaria de gran parte de la población (Akomolafe et al., 2019; Dias et al., 2015; Dias et al., 2016).

Se conoce que la cafeína aumenta las tasas metabólicas celulares, así como las concentraciones de ácidos grasos libres y glucosa en sangre. Algunos de sus mecanismos de acción más relevantes parecen ser el antagonismo de los receptores de la adenosina (debido a que ambas moléculas presentan una gran similitud estructural con un doble anillo de unión) (Dias et al. 2015), y la inhibición que ejerce la cafeína sobre la fosfodiesterasa que degrada el AMPc a 5’-AMPc (Slanina et al., 2018). Una de las características de la cafeína es la capacidad que presenta para atravesar sin dificultad las membranas biológicas y absorberse rápidamente, de hecho, alcanza su pico en sangre pasados 15-45 minutos tras su consumo. Una vez absorbida, se distribuye a diversos tejidos y se descompone en metabolitos con distintas acciones farmacológicas (Dias et al. 2015; Ricci et al., 2017).

Figura 1. Estructura química de la cafeína (Zakir et al., 2013).

Muchos estudios relacionan su efecto con algunos de los principales problemas de salud tales como enfermedades cardiovasculares o coronarias, trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades cognitivas como el Alzheimer o trastornos reproductivos (Akomolafe et al., 2019; Dias et al. 2015). En este último caso, existen estudios que demuestran que la cafeína puede tener implicación sobre la fertilidad femenina al reducir los niveles de estrógenos y progesterona en la fase lútea, aumentar el riesgo de ciclos menstruales cortos o estimular la ovulación. Del mismo modo, se han publicado numerosos artículos acerca de cómo afecta a la fertilidad masculina y, consecuentemente, a los espermatozoides (Wesselink et al., 2016). En este sentido y en relación con el mecanismo de acción, se ha sugerido que la adenosina y sus antagonistas podrían influir en el sistema reproductivo masculino y, más concretamente, varios estudios han demostrado la presencia de receptores de adenosina en las células de Sertoli. Así, tanto en la vida fetal como en la adulta, la cafeína puede actuar indirectamente al afectar el eje neuroendocrino reproductor o bien mediante un efecto tóxico directo sobre el epitelio germinativo (Dias et al. 2015; Ricci et al., 2017). Además, estudios han publicado que las metilxantinas provocan efectos sobre la motilidad espermática, la capacitación y los procesos de fertilización in vitro en mamíferos (Rota et al., 2019).

Efecto de la cafeína en la calidad espermática 

El estudio del efecto de la cafeína en la calidad espermática se realiza con el análisis de diversos parámetros. La Organización Mundial de la Salud (OMS, 2010) establece unos análisis para conocer la calidad espermática, dando valores de referencia a cada uno de ellos. Estos parámetros que vamos a estudiar son: viabilidad, volumen, concentración, morfología, y motilidad.

-          Viabilidad. En los testículos de ratas en los que previamente se habían inducido alteraciones en los parámetros seminales (mediante escopolamina), se vio una mejora en la viabilidad de los espermatozoides. Esto sugiere que la cafeína puede tener el potencial para prevenir lesiones oxidativas o daños en los espermatocitos (Akomolafe et al., 2019).

Figura 2. Efecto de la cafeína en la viabilidad espermática en tejido testicular de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

-          Volumen. Ningún estudio encontró una relación significativa entre la ingesta de cafeína y el volumen de semen. A pesar de ello, algunos estudios encontraron volúmenes de semen inferiores en hombres con un consumo superior de cafeína (café o cola) respecto a los que consumían menos o no consumían, aunque no eran resultados significativos, sí seguían esa tendencia (Ricci et al., 2017).

-          Concentración. Hay controversia con este parámetro. Algunos estudios han demostrado que la ingesta de cafeína se asocia con una disminución de la concentración y recuento total de espermatozoides a medida que aumenta la ingesta (Ricci et al., 2017; Wesselink et al., 2016; Jensen et al., 2010), mientras que otros no observaron una asociación entre este parámetro y la cafeína. Sin embargo, un único estudio (Marshbun et al., 1989) encontró un aumento de la concentración espermática mayor en aquellos que bebían de 1 a 3 tazas de café/día, en comparación con los que no tomaban y con los que tomaban 4 o más (Ricci et al., 2017).

-          Morfología. Según algunos estudios la cafeína puede producir diferentes anormalidades ultraestructurales en la morfología espermática en humanos (Harrison et al., 1980; Slanina et al., 2018). Estas diversas anormalidades prevalecen entre los hombres que beben de 1 a 3 tazas de café/día, pero no encontraron diferencias entre los que toman 4 o más. Sin embargo, otros estudios no vieron daños producidos por la cafeína (Barkay et al., 1984; Ricci et al., 2017; Slanina et al., 2018; Vine et al., 1997).

-          Motilidad. Muchos estudios han observado en numerosas especies de mamíferos como el humano, que la cafeína aumenta la motilidad espermática (de Wagenaar et al., 2016; Slanina et al., 2018; Wesselink et al., 2016). Esto se debe al efecto inhibitorio producido por la cafeína en la actividad de la cAMP-fosfodiesterasa, que conduce a niveles elevados de cAMP intracelular, que actúa aumentando la motilidad espermática (Slanina et al., 2018). Aunque otros estudios no indicaron ninguna diferencia significativa que relacione el consumo de cafeína con la motilidad (Ricci et al., 2017).

Tras un estudio de incubación de espermatozoides post-criopreservación con cafeína se asoció con un aumento de la motilidad y de la actividad mitocondrial, lo que sugiere que la cafeína actúa sobre el mecanismo de energía mitocondrial, resultando en un aumento de la motilidad (Pariz & Hallak, 2016).

Figura 3. Efecto de la cafeína en la movilidad espermática en tejido testicular de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

Efectos de la cafeína sobre la integridad del ADN espermático 

La cafeína está considerada como un factor externo que incrementa los valores de fragmentación del ADN espermático. Diversos estudios resaltan que el consumo elevado de cafeína aumenta el daño en el ADN del espermatozoide, generando roturas de doble cadena (Gosálvez et al., 2008; Schmid et al., 2007). El daño en el ADN puede convertirse en aberraciones cromosómicas y mutaciones genéticas al fertilizar, lo que aumenta el riesgo de defectos en el desarrollo y descendencia con enfermedades genéticas (Schmid et al., 2007).

Un estudio realizado describe que más de 3 tazas de café diarias (~ 300 mg/día de cafeína) es un factor de riesgo para el daño del ADN del esperma, independiente de la edad, ya que observaron que los hombres con un consumo diario sustancial de cafeína aumentan el daño en los espermatozoides asociado a roturas de doble cadena (Schmid et al., 2007) Exponen dos posibles actividades biológicas que pueden explicar dichos hallazgos. La cafeína es un alcaloide y sus productos metabólicos, la teobromina y la xantina, pueden reducir el cobre de Cu(II) a Cu(I), lo que conduce a la generación de radicales de oxígeno (Shamsi et al., 1995). La generación de radicales de oxígeno aumenta el estrés oxidativo, generando roturas de doble cadena en el ADN (Azam et al., 2003). Además, la cafeína inhibe la reparación de la doble cadena (Sarkaria et al., 1999), lo que puede explicar el aumento del daño del ADN después de su consumo excesivo.

 Efecto de la cafeína sobre la testosterona

Estudios en varones han demostrado que la ingesta de cafeína se asocia con mayores niveles de testosterona (Ramlau-Hansen et al., 2008), lo cual puede ser debido a la alteración del perfil glucolítico y oxidativo que la cafeína induce sobre las células de Sertoli (Ricci et al., 2017). Además, un estudio establece que puede ser positiva para prevenir el hipogonadismo y mejorar la función sexual ya que se comprobó que la cafeína aumentó los niveles de testosterona en ratas tratadas frente al grupo control y restableció dichos niveles cuando se habían visto reducidos por una alteración de la fertilidad de las ratas inducida en el laboratorio con escopolamina (Akomolafe et al., 2019).

Figura 4. Efecto de la cafeína en los niveles de testosterona en tejido testicular de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

Efecto de la cafeína sobre el daño oxidativo (ROS) en tejido epididimario y testicular 

Las células espermáticas presentan altas tasas metabólicas asociadas a producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). En cantidades controladas, estos son necesarios para el funcionamiento de estas células. Sin embargo, un desequilibrio de estos ROS como consecuencia, entre otros, de estrés oxidativo, provoca daños celulares (como peroxidación lipídica), disminuyendo la viabilidad espermática y afectando en última instancia a la calidad del semen (Dias et al., 2016).

 Los puntos de mayor estrés oxidativo del tracto genital masculino son el testículo y el epidídimo, por lo que los estudios se han centrado en la relación de estos tejidos con la cafeína. En varios estudios en ratas, donde se había inducido el daño oxidativo (cadmio, escopolamina, etc.), la cafeína demostró un efecto protector atenuando significativamente los niveles de ROS en ambos tejidos (5 y 25 mg/kg). Según apuntan, esto podría deberse a la actividad de la cafeína actuando como un antioxidante no enzimático, que reacciona con el ROS (actuando como agente reductor) como mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo. Así, la cafeína podría ser una terapia eficaz para aliviar la carga de los radicales libres inducidos y por tanto daño oxidativo en los tejidos testiculares y epididimarios, suponiendo así un menor daño en el ADN de los espermatozoides (Akomolafe et al., 2019).

Figura 5. Efecto de la cafeína en los niveles de ROS en (a) tejido testicular y (b) epididimario de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

Respecto al humano, se ha visto como la cafeína redujo la peroxidación lipídica y la oxidación de proteínas (por actuación de los ROS) en las células de Sertoli (Akomolafe et al., 2019). Por otro lado, se ha asociado el consumo rutinario de café con la integridad del ADN espermático, pareciendo estar asociado a roturas de doble cadena del ADN y aneuploidías, ya mencionado anteriormente( Ricci et al., 2017). Así, existe una evidente controversia sobre la correlación entre el consumo de cafeína y la posible fragmentación del ADN espermático en humanos, entre otros motivos por la falta de uniformidad en la metodología seguida en los distintos estudios.

También se han estudiado otras sustancias con cafeína, como el té, no observando cambios en la peroxidación lipídica tras la adición de esta a espermatozoides humanos almacenados a temperatura ambiente tras descongelación. Sin embargo, esta cafeína fue testada de forma pura individualmente y en combinación con otros componentes mayoritarios del té. Así, en principio la cafeína presente en el té no ayuda a mantener la pérdida de viabilidad que suele ocurrir tras descongelación por estrés oxidativo, pero esto podría cambiar si se adiciona directamente té sobre los espermatozoides (Dias et al., 2016).

La importancia de la cafeína en las técnicas de reproducción asistida (TRA)

El éxito de las TRA actuales depende de numerosos factores, incluyendo a los relacionados con la propia manipulación y mantenimiento de los gametos y embriones (Dias et al., 2016).

En numerosos estudios se ha comprobado que la adición de cafeína en los medios de descongelación ha mejorado la motilidad tras la descongelación (porcentaje de espermatozoides móviles aumentado). Esto se ha demostrado en humanos y en animales domésticos como el perro, toros, verracos, carneros o sementales. En verracos, se ha demostrado la asociación entre esta adición post-descongelación y una mejora de las tasas de embarazo y parto (Pariz & Hallak, 2016; Slanina et al., 2018).

Así, gracias a su efecto estimulante, la cafeína se utiliza en procedimientos in vitro de hiperactivación, capacitación e inducción de reacción acrosómica (Rota et al., 2019), sin afectación en la integridad del espermatozoide (Slanina et al., 2018).

Por otro lado, varios estudios han estudiado la influencia del consumo de cafeína sobre los resultados de las TRA. Mientras un estudio de cohorte prospectivo concluye que el consumo de cafeína masculina no tiene efectos sobre fertilización, embarazo y nacidos vivos (Klonoff-Cohen et al., 2002), otros asocian la alta ingesta de cafeína con una menor probabilidad de embarazo clínico y de nacidos vivos por ciclo de TRA, especialmente cuando este consumo de cafeína es diario (≥ 272 mg/día) (Karmon et al., 2017).

Curiosamente, en este estudio se vio que aumentando las cantidades de cafeína en 100 mg/día adicionales, aumentaba significativamente el riesgo de gestaciones múltiples en 2.2 y 3.0 veces cuando era de forma progresiva y diaria (Klonoff-Cohen et al., 2002), y justo en la semana del inicio del tratamiento, respectivamente (Ricci et al., 2017).

Además hay autores que apuntan que los efectos de la cafeína sobre algunos pacientes podrían estar determinados por la diversidad genética, por ejemplo las variantes del gen CYP1A2 que afectan al metabolismo de la cafeína (Minguez-Alarcon et al., 2018). Por lo que aunque la cafeína no tenga un efecto negativo claro según algunos estudios, parece razonable que si se desea concebir se tome precauciones con respecto su toma.

Otro aspecto a tener en cuenta es el azúcar utilizado para endulzar las bebidas con cafeína. Hay hallazgos que demuestran que una mayor ingesta de bebidas azucaradass están asociados con una disminución de nacidos vivos en pacientes sometidos a TRA y una menor fecundabilidad (Mínguez-Alarcón et al., 2018).

 Conclusiones

- Los parámetros espermáticos se ven afectados por la cafeína, encontrando una mejora en la viabilidad y motilidad.

-La ingesta de cafeína se asocia con mayores niveles de testosterona.

- La cafeína, en dosis moderadas, atenúa los daños oxidativos en tejido testicular y epididimario. gracias a su posible papel como antioxidante no enzimático. Así, podría relacionarse con el mantenimiento de la viabilidad de los espermatozoides.

-La ingesta de cafeína afecta a la fertilidad masculina en general y a los resultados de TRA, y este efecto dependerá de las dosis ingeridas de esta.

-Agregar cafeína post-descongelación puede ser una herramienta importante para mejorar la motilidad seminal en TRA.

- En cualquier caso, son necesarios más estudios, especialmente en humanos, para la asociación de la cafeína con tasa de embarazo y niño nacido en TRA, y también para su aplicación clínica.

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Realizado por: Clara Agudo, Sara Chulián, Andrés Prieto y Noelia López