Efecto del tabaco en la fertilidad masculina ¿verdad o mito?

 Olaia Akesolo Atutxa, Rocío García Corbeto, Adriana Rodríguez Cortina

La práctica de fumar tabaco es algo muy común en la sociedad actual a nivel mundial, llegando al punto de que, en ciertos ámbitos y culturas, resulta extraño no llevarla a cabo. Lo realmente sorprendente y peligroso es no conocer el verdadero alcance de fumar cigarrillos sobre la salud de las personas. Es cierto que el tabaco, y todas las sustancias tóxicas que contiene (Figura 1), afectan a la salud humana de forma negativa, pero ¿conocemos realmente cuáles son estos efectos? [1]

Figura 1: Componentes de un cigarrillo. (Recuperado de: http://www.eligenofumar.cl/sobre-el-tabaco/)

A nivel general, la relación entre el tabaco y las enfermedades pulmonares y cardiovasculares es bastante bien conocida, pero su influencia sobre la fertilidad es un tema mucho menos comentado [2,3]. 

Existen estudios que han demostrado que la práctica de fumar afecta negativamente a la producción de los espermatozoides y a determinados parámetros bien definidos por las autoridades sanitarias, como pueden ser, el volumen y la concentración del eyaculado, o la morfología y la motilidad de los propios espermatozoides (Figura 2) [1,4]. Todo esto, a corto o largo plazo, podría acabar influyendo en el éxito de la fertilidad del fumador en cuestión. Además, el humo del tabaco puede producir alteraciones a nivel hormonal, a lo que se suma la generación de daños en el ADN de los espermatozoides [4].

Figura 2: Resumen de los efectos negativos del tabaco sobre los espermatozoides. (Recuperado de: https://www.reproduccionasistida.org/la-cantidad-y-calidad-de-los-espermatozoides-puede-aumentar-al-tomar-antioxidantes/consecuencias-estres-oxidativo-semen/)

¿CÓMO SE LAS ARREGLA EL TABACO PARA AFECTAR A LA FERTILIDAD MASCULINA? 

Para empezar, ¿sabrías definir qué son las especies reactivas de oxígeno o más comúnmente conocidas como ROS? Bien, pues se trata de un tipo de moléculas inestables que contienen oxígeno y que cuentan con la capacidad de reaccionar muy fácilmente con otras moléculas presentes en nuestras células, tales como el ADN, el ARN o las proteínas, provocándoles daños si se acumulan en grandes cantidades.

La relación entre el tabaco y estas ROS está en que, al inhalar el humo de los cigarrillos, aumenta la producción de estas moléculas en nuestro organismo, de manera que, si se acumulan en exceso afectan negativamente a la integridad de las células a diferentes niveles como, por ejemplo, provocando roturas en la molécula de ADN (Figura 3) [5,6]. Esto lleva precisamente a la alteración de las características normales de los espermatozoides y a la afectación en su funcionalidad, desembocando en problemas de fertilidad en la población masculina [7].

Figura 3: Esquema que muestra las consecuencias de los tóxicos del tabaco sobre la calidad espermática. (Recuperado de: https://www.centromedicomanzanera.com/efecto-del-tabaco-la-calidad-espermatica/)

A todo esto, hay que sumar el hecho de que los compuestos que constituyen el humo del tabaco pueden interferir con la producción fisiológica de algunas hormonas en nuestro cuerpo, tales como la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), ambas implicadas en el proceso de formación de los espermatozoides y en la producción de la hormona masculina por excelencia, la testosterona. Así, el tabaco reduce la síntesis de FSH y LH y, en consecuencia, se ve afectada la fabricación correcta de los espermatozoides y los niveles de testosterona son más bajos de lo que deberían, llevando de nuevo a problemas en la fertilidad. Además, algunas de las sustancias del tabaco son capaces de llegar al testículo, de manera que pueden afectar a la producción de espermatozoides y de testosterona de forma directa [4].

Por otro lado, no podemos olvidarnos de las famosas protaminas, ¿las conoces?. Son un tipo de proteínas localizadas en el núcleo de los espermatozoides (es decir, en la cabeza de éstos), que son imprescindibles para el correcto funcionamiento de los mismos, pues su función es mantener compactado el ADN para protegerlo frente a diversos daños, como por ejemplo, los provocados por las ROS de las que hablábamos anteriormente. En la especie humana se distinguen la protamina 1 (P1) y la protamina 2 (P2), y es esencial que ambas se sinteticen y distribuyan de forma correcta (en relación 1:1) gracias a la expresión de los genes correspondientes durante la formación del espermatozoide [8,9]. 

En hombres infértiles, la expresión de las protaminas está disminuida o alterada, donde además, se ha comprobado que una relación entre ambos tipos de protaminas (P1 y P2) alterada se asocia a un deterioro de las características espermáticas normales antes comentadas, tales como la concentración, motilidad y morfología, influyendo como resultado en la fertilidad masculina. En relación a esto, parece ser que el tabaco, al incrementar las cantidades de ROS, altera dicha expresión de protaminas, donde también se sabe que la relación P1/P2 está elevada de manera anormal en hombres fumadores [8].

Así, puesto que las protaminas son esenciales para la integridad del material genético, alteraciones en las mismas conducen a que el ADN sea más susceptible de ser dañado, es decir, cuantas menos protaminas, más fragmentación del ADN [10,11].

A CONTINUACIÓN, HABLEMOS UN POCO DE GENÉTICA…

Como hemos comentado antes, el humo del tabaco contiene muchos tóxicos e induce la formación de sustancias perjudiciales como las ROS que ya conocemos y también los RNS o especies reactivas de nitrógeno, las cuales reaccionan con otras moléculas presentes en las células de nuestro cuerpo [12,13]. Tanto las ROS como las RNS, tienen la capacidad de inducir cambios genéticos y epigenéticos en los espermatozoides mediante distintos mecanismos como, por ejemplo:

- Formación de aductos de ADN: se trata de formas de ADN alteradas que se sintetizan como consecuencia de la exposición a sustancias carcinógenas, por lo que pueden usarse como biomarcadores para predecir y detectar casos de cáncer en pacientes. En personas fumadoras, los compuestos cancerosos presentes en el humo de los cigarrillos, como son los hidrocarburos aromáticos policíclicos o PAH, forman estos aductos al unirse a las moléculas de ADN [12].

Está demostrado que la cantidad de aductos de ADN es mayor en los espermatozoides de hombres fumadores en comparación con los que no fuman, lo que perjudica especialmente los parámetros espermáticos de concentración y motilidad [14].

El ovocito tiene cierta capacidad de reparación de daños tanto sobre sí mismo como sobre el espermatozoide, sin embargo, no siempre es capaz de corregir los aductos de ADN, de manera que podrían transmitirse a la descendencia con el consiguiente riesgo que ello supone [15].

- Aneuploidías cromosómicas: aparecen cuando un individuo tiene un número mayor o menor de cromosomas del que debería, surgiendo como resultado diferentes síndromes dependiendo de los cromosomas afectados. Un ejemplo muy conocido es la trisomía del cromosoma 21 o síndrome de Down.

Para la correcta formación del cigoto, tanto el ovocito como el espermatozoide deben ser haploides, es decir, solamente deben contener una copia de cada cromosoma para que al fusionarse ambos gametos constituyan una nueva entidad diploide. Los hombres fumadores tienen un mayor índice de espermatozoides con dos copias en algún cromosoma en lugar de una, provocando así aberraciones cromosómicas en el cigoto causantes de síndromes y abortos [16,17]. 

Por otro lado, algunos hombres son más susceptibles que otros al efecto del tabaco sobre la formación de espermatozoides diploides en lugar de haploides, lo que parece indicar una posible influencia de la genética de cada individuo en el proceso.

- Metilación del ADN: un concepto muy tratado hoy en día en el ámbito de la ciencia es la epigenética. Este desglose de la genética trata las modificaciones hereditarias que se producen en el genoma, regulándolo, pero sin que la propia secuencia de ADN se vea afectada.  Algún ejemplo de este tipo de modificaciones podría ser la metilación del ADN, es decir, la adición de grupos metilo (-CH3) a esta molécula, o la modificación de las histonas mediante acetilación, que sería la adición de grupos acetilo a las histonas, proteínas encargadas, de forma similar que las protaminas, de empaquetar el ADN [12]. 

Una buena regulación de estos procesos epigenéticos es esencial para mantener el desarrollo embrionario y el funcionamiento de los espermatozoides. Según algunos estudios, se conoce que el humo del tabaco podría afectar negativamente a las modificaciones epigenéticas de los propios espermatozoides, y de esta forma, los descendientes del varón en cuestión podrían padecer defectos en el desarrollo [18].

La metilación del ADN, comentada anteriormente, es una modificación con un papel muy importante, participando entre otras cosas en la protección del genoma. Este proceso puede alterarse por determinados factores, ¿imagináis por qué puede alterarse?. Efectivamente, el tabaco es un factor ambiental que puede ser culpable de fallos en la metilación del ADN. 

Al llevarse a cabo un análisis de muestras de semen de hombres fértiles, y estudiarse las metilaciones de los espermatozoides, se ha visto que existe un patrón único y homogéneo de éstas. También se ha visto que hay genes implicados en la formación de los espermatozoides y en el desarrollo embrionario en los cuales las metilaciones tienen una importancia destacable. Es por esto por lo que las alteraciones en estas modificaciones pueden asociarse a infertilidad o anormalidades en el semen [19,20].

Gracias a numerosos estudios realizados en los últimos años se han propuesto dos mecanismos que explicarían las alteraciones en la metilación que se producen por el tabaco, que son los siguientes:

• Las sustancias cancerígenas del humo del tabaco podrían dar lugar a una rotura en el ADN, que sería donde se produciría un cambio de metilación [21].
• El monóxido de carbono presente en el humo del tabaco podría inhibir la donación de grupos metilo para la metilación del ADN [22].

Otro estudio realizado sobre el genoma completo consiguió determinar el perfil de metilación del ADN, y se observó un aumento de dichas modificaciones en el genoma de los espermatozoides de fumadores en comparación con el genoma de aquellos que nunca habían consumido tabaco. En dicho estudio también se resaltó que este cambio en las metilaciones de los espermatozoides que son provocadas por el tabaquismo, introducen un mayor riesgo para la salud de los descendientes [23].

- Polimorfismos genéticos: podríamos definir los polimorfismos como las variantes que pueden encontrarse dentro del genoma y que difieren entre los distintos individuos. Además, son considerados normales en la población general, sin que desemboquen en una enfermedad. 

Son precisamente estos polimorfismos los que parecen tener un importante papel en la susceptibilidad a padecer infertilidad debido al tabaco, ya que no todas las personas que llevan a cabo la práctica del tabaquismo presentan esterilidad. En concreto, los polimorfismos en genes que se encargan de reparar el ADN en caso de roturas, entre otros, parecen ser especialmente importantes, aumentando la disposición de los fumadores a ser infértiles [13].

Las variaciones en los genes del metabolismo de xenobióticos, que son sustancias químicas ajenas o extrañas a los componentes normales de un ser vivo, se ha descubierto que están asociadas con el tabaco en hombres que presentan un cuadro de infertilidad. Además, también se ha comprobado que los hombres infértiles que tienen errores en los principales sistemas antioxidantes del organismo constan de una mayor sensibilidad a los tóxicos ambientales, como podría ser en este caso, el humo del tabaco [24]. 

CONCLUSIONES

- La práctica del tabaquismo afecta negativamente al sistema reproductivo masculino, relacionándose así mismo con una disminución de la fertilidad. 

- El tabaco provoca efectos desfavorables en la producción espermática, y también en el volumen y en la concentración del eyaculado, además de en la morfología, motilidad y vitalidad de los espermatozoides. 

- La formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) es una de las principales causas por las que el tabaco afecta a la fertilidad masculina, pudiendo llevar a cabo peroxidación lipídica y roturas en el ADN. 

- La exposición al humo del tabaco tiene un efecto desfavorable, pues puede impedir la secreción de dos hormonas muy importantes como son la LH y la FSH, afectando a la síntesis de testosterona y a la formación de los propios espermatozoides. Dicha exposición al tabaco también afecta al proceso de protaminación, que influye en diversos parámetros espermáticos. 

- Las ROS y RNS producidas por el tabaquismo pueden dar lugar a cambios tanto genéticos como epigenéticos. 

- Hay que tener en cuenta la importancia de los polimorfismos en los genes de reparación de ADN y de metabolismo de xenobióticos, ya que no todas las personas fumadoras presentan un cuadro de infertilidad. 

Figura 4: Recuperado de: https://ivi.es/blog/el-tabaco-afecta-a-la-fertilidad/ 

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Efecto del tabaquismo en la fertilidad masculina

Olaia Akesolo Atutxa, Rocío García Corbeto, Adriana Rodríguez Cortina 

1. INTRODUCCIÓN

El tabaquismo sigue siendo una práctica común en todo el mundo. De hecho, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente un tercio de la población mayor de 15 años es fumadora. Varios estudios han revelado que el humo de los cigarrillos contiene alrededor de 4.000 sustancias químicas nocivas (entre ellas, sustancias mutagénicas y carcinógenas). Además, muchas de estas sustancias químicas son especialmente perjudiciales, como la nicotina y su metabolito, la cotinina, así como el polonio radiactivo y el cadmio [1].

El consumo de tabaco tiene muchos efectos nocivos para la salud humana, donde se puede destacar su implicación en las enfermedades cardiovasculares y respiratorias y en el cáncer de pulmón [2,3]. Sin embargo, varios estudios científicos han demostrado que el tabaquismo también afecta de forma negativa al sistema reproductivo, estando asociado a la disminución de la fertilidad masculina [4,5].

Los resultados de varias publicaciones han documentado efectos adversos del tabaquismo en los procesos reproductivos (espermatogénesis), en parámetros del eyaculado (volumen, concentración) y en la función de los espermatozoides (morfología, motilidad y vitalidad), que a su vez y con el tiempo, afectan a la fertilidad masculina [1,6]. Además, el humo del tabaco se considera un disruptor endocrino. Así mismo, se ha demostrado que también provoca un aumento de la fragmentación del ADN espermático, mutaciones y aneuploidías en los espermatozoides, lo cual afecta de forma negativa a la fertilidad masculina (Figura 1) [6].

Figura 1. Efectos del humo del tabaco en la fertilidad masculina y su impacto en la integridad del genoma [6].

2. MECANISMOS POR LOS QUE EL TABACO AFECTA A LA FERTILIDAD MASCULINA

Se ha observado que la inhalación del humo del tabaco provoca un aumento de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, por consiguiente, el desarrollo de estrés oxidativo [6]. La acumulación excesiva de ROS provoca la peroxidación de los lípidos y roturas de la cadena del ADN [7,8], lo cual altera los parámetros espermáticos y las funciones de los espermatozoides. Así mismo, se ha visto que la presencia excesiva de ROS provoca el incremento de los niveles de las citoquinas proapoptóticas, lo que puede conducir a un elevado daño en el ADN de los espermatozoides y, en última instancia, a un deterioro de la fertilidad masculina [9]. Además, cabe destacar que en el suero de los hombres que consumen tabaco hay un aumento de la secreción de citoquinas inflamatorias, lo que a su vez, eleva aún más la formación de las ROS [10].

Por otro lado, como se ha mencionado anteriormente, los sustratos del humo del tabaco actúan como disruptores endocrinos, ya que pueden inhibir la secreción de las hormonas folículo estimulante (FSH) y luteinizante (LH) desde la hipófisis anterior, lo cual afecta a la síntesis de testosterona y a la espermatogénesis. Además, algunos de estos tóxicos tienen la capacidad de atravesar la barrera hemato-testicular, afectando así de forma directa a la producción y/o secreción de la testosterona y a la espermatogénesis [6]. Así mismo, se ha observado que el humo del tabaco también tiene un impacto negativo en el proceso de protaminación a través de la alteración de P2, lo que lleva a un cambio en la relación P1/P2, afectando de esta forma a la funcionalidad espermática [1,11]. En la Figura 2 se muestran de forma resumida las vías por las que el tabaco puede afectar a la fertilidad masculina.

Figura 2. Mecanismos por los que el humo del tabaco afecta a la fertilidad masculina [6].

2.1. Influencia del tabaco en la protaminación espermática

Las protaminas son las nucleoproteínas más abundantes en el espermatozoide maduro. En los seres humanos se pueden distinguir dos tipos de protaminas: la protamina 1 (P1) y la protamina 2 (P2) [12]. Durante la espermatogénesis las histonas se someten a metilación, fosforilación y ubiquitinación en sitios específicos, lo que facilita su sustitución por histonas específicas de los testículos durante la meiosis. La hiperacetilación de H4-t es un factor clave en la relajación de la espiral de ADN para facilitar la sustitución de las histonas específicas de los testículos por las proteínas de transición, mientras que la topoisomerasa 1 alivia la tensión de torsión provocando roturas de la doble cadena que posteriormente se vuelven a ligar. Más tarde, estas proteínas de transición se sustituyen por protaminas durante la fase de elongación de los espermatozoides (Figura 3).

Figura 3. Diagrama que destaca los acontecimientos clave que ocurren durante la transición de las histonas por protaminas [12].

Los genes de las protaminas se expresan en el estadío de espermátida redonda, sin embargo, los productos de transcripción se almacenan en las células haploides tempranas y no se activan hasta el estadío de espermátida elongada [12]. Este patrón estadío-específico de expresión génica de las protaminas es esencial para el correcto intercambio secuencial de nucleoproteínas y la completa diferenciación de las espermátidas redondas en espermatozoides maduros [13].

En los espermatozoides humanos, la tasa de intercambio de histona a protamina es de aproximadamente un 85%, y se estima que la relación P1 y P2 es de aproximadamente 1:1 [13]. Sin embargo, se han observado menores tasas de intercambio de histona a protamina y expresión alterada de protaminas en los individuos infértiles [14,15]. Por otro lado, también se ha demostrado que una anómala relación P1/P2 está relacionada con la disminución de los parámetros espermáticos, como la concentración, la motilidad y la morfología de los espermatozoides, afectando a su vez, a la fertilidad masculina [13].

Algunos estudios han concluido que el tabaquismo se asocia a un aumento significativo de la relación histona/protamina (Figura 4) y se sugiere que las anomalías en la expresión de las protaminas podrían deberse a la excesiva producción de ROS causada por el consumo de tabaco. Así mismo, se sugiere que el tabaquismo podría interferir en la expresión de las protaminas a nivel del ARNm [13]. Además, también se ha demostrado que existe una elevación anormal de la relación de las protaminas P1/P2 en los fumadores en comparación con los no fumadores [11] (Figura 5).

Figura 4. Detección de la relación histona/protamina en el núcleo del espermatozoide mediante tinción con azul de anilina. Las flechas indican los espermatozoides con una elevada relación histona-protamina en (A) no fumadores normozoospermicos y (B) fumadores intensos astenozoospermicos [13].

 

Figura 5. Gráficos que muestran la media, la mediana y el rango de los ratios P1/P2 de pacientes fumadores y no fumadores. La relación P1/P2 es significativamente mayor en los fumadores en comparación con los no fumadores (1.34±0.46, 1.11±0.20, P < 0.010) [11].

Teniendo en cuenta la importancia de las protaminas en el mantenimiento de la integridad del ADN [12], una posible consecuencia de la expresión anormal de protaminas es la susceptibilidad de estos espermatozoides al daño del ADN. En la Figura 6 se puede observar que cuanto menor es la concentración de protaminas totales, mayor es el nivel de fragmentación del ADN. Además, se conoce que los pacientes con relaciones P1/P2 bajas tienen una fragmentación del ADN significativamente elevada en comparación con los pacientes con relaciones P1/P2 normales y altas (Figura 7) [16,17].

Figura 6. Correlación entre el índice de fragmentación del ADN (DFI) y la concentración total de protamina (Rs, -0,28, P <.001) [16].

Figura 7. Niveles del índice de fragmentación del ADN (DFI) entre los pacientes con ratios P1/P2 bajos, normales y altos [16].

3. ALTERACIONES GENÉTICAS Y EPIGENÉTICAS RELACIONADAS CON EL TABAQUISMO

El humo del tabaco contiene gran variedad de compuestos nocivos y genera intermedios reactivos, como especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), que pueden inducir múltiples cambios genéticos y epigenéticos. A través de la interacción de estos intermediarios, la exposición al humo del tabaco puede causar directa o indirectamente la formación de aductos de ADN y proteínas, mutaciones, anomalías cromosómicas, formación de micronúcleos, intercambio de cromátidas hermanas (SCE) y metilación de promotores [18,19]. En la Figura 8 se pueden observar los mecanismos a través de los cuales el tabaquismo afecta a los parámetros y la calidad de los espermatozoides, incluidas las alteraciones genéticas y epigenéticas, así como la creación de estrés oxidativo.

Figura 8. Los mecanismos por los que el tabaquismo afecta a los parámetros y la calidad de los espermatozoides, incluidas las alteraciones genéticas y epigenéticas así como la formación de estrés oxidativo [19].

3.1. Formación de aductos de ADN

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) son productos generados como resultado de la combustión incompleta de materiales orgánicos. Los metabolitos como los PAH presentes en el humo del tabaco pueden inducir una respuesta inflamatoria en el tracto reproductivo masculino, lo que a su vez provoca la infiltración y el reclutamiento de leucocitos en el semen, aumentando los niveles de ROS [18].

El benzo[a]pireno (BaP) es uno de los PAH más estudiados que se encuentran en el humo del tabaco y es altamente mutagénico y cancerígeno. La exposición al BaP provoca la hipometilación de los loci LINE-1, SINE-B1 y SINE-B2 en los testículos [20]. Además, el BaP también puede provocar un aumento de la hiperactivación de los espermatozoides, esencial para que adquieran capacidad fecundante, lo que da lugar a una reacción acrosómica prematura y errónea [18].

Por otro lado, la exposición al humo del tabaco puede dar lugar a la formación de aductos de ADN y proteínas debido a las RNS y a los compuestos similares a las ROS [19]. Los PAH provocan un aumento de los niveles de ROS y forman aductos mediante la unión covalente al ADN [18]. Siguiendo en esta línea, algunos estudios han demostrado la presencia de niveles significativamente más altos de aductos de ADN en los espermatozoides de las personas que consumen tabaco en comparación con aquellas que no lo consumen [21]. Además, se ha observado la existencia de una correlación negativa significativa entre los aductos de ADN y la concentración (Figura 9A) y motilidad (Figura 9B) de los espermatozoides [21]. Así mismo, en otro estudio se ha evidenciado que estos aductos no siempre son reparados por el ovocito, pudiéndose transmitir al cigoto [22].

Figura 9. (A) Correlación entre los niveles de aductos de ADN en los espermatozoides y la concentración de espermatozoides (cantidad de espermatozoides × 10⁶ ml^-1). (B) Correlación entre los niveles de aductos de ADN y la motilidad de los espermatozoides (porcentaje de espermatozoides que tienen un movimiento rápido) [21].

3.2. Aneuploidías cromosómicas

En un estudio en el que se evaluó la conexión entre las aneuploidías y el consumo de tabaco, se encontró una frecuencia significativamente mayor de la disomía del cromosoma 13 en los espermatozoides de los fumadores en comparación con los de los no fumadores con estilos de vida y características demográficas similares; sin embargo, no se observó ninguna variación de disomía 21, X o Y entre los dos grupos. Además, se vió que los fumadores “ligeros” tienen una frecuencia media de disomía XY significativamente menor que los no fumadores. Las frecuencias de las aneuploidías de los cromosomas sexuales resultaron ser más elevadas que las aneuploidías autosómicas de los cromosomas 13 y 21. Debido a esto, se ha propuesto que los cromosomas sexuales y el cromosoma 21 de los espermatozoides humanos son más propensos a la no disyunción que otros cromosomas autosómicos [23].

Según otro estudio, donde se evaluó el efecto del tabaquismo sobre los niveles de las disomías de los cromosomas 3, X e Y en espermatozoides procedentes de hombres fumadores con cariotipo somático normal, se demostró que no había ninguna diferencia en la frecuencia de las disomías XX e YY entre los fumadores y los no fumadores; sin embargo, la disomía total de los cromosomas 3, X e Y resultó ser mayor en los fumadores que en los no fumadores. Además, el estudio mostró un aumento estadísticamente significativo de la disomía de los cromosomas X, Y y, en particular, del 3 en el grupo de fumadores en comparación con el grupo control de no fumadores. Así mismo, se detectó que la frecuencia de espermatozoides diploides XY33 era mayor que la frecuencia de espermatozoides diploides XX33 e YY33, lo que indica la importancia de algunos agentes exógenos en la meiosis I [24]. Además de las aneuploidías previamente mencionadas, en la Tabla 1 se recogen resultados de otros estudios sobre otras aneuploidías cromosómicas inducidas por el tabaquismo.

Aunque los mecanismos subyacentes siguen sin definirse, se conoce que algunos hombres tienen mayor susceptibilidad que otros a la no disyunción meiótica inducida por el tabaquismo, lo que sugiere que podría haber una variación genética y/o un componente epigenético [23]. Además de la no disyunción, la disminución o ausencia de recombinación meiótica puede elevar la frecuencia de aneuploidía en los espermatozoides y provocar infertilidad [25]. 

Tabla 1. Aneuploidías cromosómicas en espermatozoides humanos inducidas por el tabaquismo [18].

3.3. Metilación del ADN

La epigenética es el estudio de las modificaciones hereditarias mitóticas y/o meióticas que regulan la actividad del genoma sin afectar a las secuencias de ADN. La regulación adecuada de los procesos epigenéticos, incluyendo la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y las transiciones de las proteínas nucleares y los ARN no codificantes durante el desarrollo gonadal y la espermatogénesis, es crucial para el mantenimiento del desarrollo embrionario y la función normal de los espermatozoides [18].

Se conoce que los espermatozoides tienen una programación epigenética única [26], y se ha propuesto que los componentes epigenómicos del espermatozoide se ven afectados negativamente por el humo del tabaco, lo que puede dar lugar a una descendencia con defectos de desarrollo [27]. Así mismo, las células somáticas del testículo implicadas en la regulación de la espermatogénesis también sufren modificaciones epigenéticas [28].

La metilación del ADN es un tipo de modificación epigenética del genoma, en la que se añade un grupo metilo a la 5ª posición de la citosina, situada en el dinucleótido citosina-fosfato-guanina "CpGs" [29]. La metilación del ADN desempeña un papel vital en la regulación de la expresión génica mediante la modulación de la transcripción del ADN en ARN y participa en la protección de la integridad del genoma. El proceso de metilación del ADN también puede verse alterado por muchos otros factores, como los genéticos y los ambientales, de los que el tabaquismo es uno de los ejemplos más destacables [1].

El análisis del metiloma de muestras de espermatozoides de hombres fértiles ha demostrado que el perfil de metilación de los espermatozoides es único, homogéneo e hipometilado. Además, se ha descubierto que los genes con promotores hipometilados tienen ciertas funciones en la espermatogénesis y en el desarrollo embrionario temprano [30]. Por este motivo, las alteraciones en los patrones de metilación del ADN de los espermatozoides, que pueden estar tanto restringidas a un determinado locus o a secuencias repetitivas como producirse de forma global, se han asociado a parámetros anormales del semen y a la infertilidad [31].

En los últimos años, ha aumentado de forma significativa el número de estudios en la literatura que investigan la relación entre la metilación del ADN y el tabaquismo. Siguiendo en esta línea, se han propuesto dos mecanismos con el fin de explicar las alteraciones inducidas por el tabaquismo en la metilación [18]. Por un lado, las sustancias cancerígenas del humo del tabaco inducen una rotura en la doble cadena del ADN; esta fractura se considera el punto de ignición de los cambios en la metilación del ADN [32]. Por otro lado, el monóxido de carbono, uno de los componentes principales del humo del tabaco, conduce a la hipoxia, que a su vez provoca la reducción de la metionina adenosiltransferasa2A, responsable de la síntesis de S-adenosilmetionina, un donante de grupos metilo para la metilación del ADN [33].

Un estudio sobre el genoma completo determinó un perfil de metilación del ADN consistentemente alterado tanto dentro de regiones genómicas específicas (incluyendo islas CpG definidas), como alteraciones aleatorias de metilación del ADN en espermatozoides de 78 individuos fumadores en comparación con 78 individuos no fumadores. Los datos de este estudio mostraron 141 CpGs diferencialmente metilados asociados con el tabaquismo y un aumento de la metilación del ADN en todo el genoma en los espermatozoides de los hombres que consumían tabaco en comparación con los que nunca habían consumido. Además, este estudio sugiere que los cambios en los patrones de metilación del ADN paterno inducidos por el tabaquismo podrían introducir un mayor riesgo para la salud de la descendencia [34].

4. Polimorfismos genéticos y susceptibilidad

El hecho de que no todas las personas que consumen tabaco sean infértiles, sugiere que las variaciones genéticas o los polimorfismos en los genes de la reparación del ADN, la apoptosis y el metabolismo de los xenobióticos entre los individuos consumidores de tabaco pueden aumentar la susceptibilidad a la infertilidad. En concreto, los polimorfismos y/o variaciones genéticas en los genes del metabolismo de los xenobióticos (por ejemplo, NAT2, GSTM1, GSTT1, GSTP1 y CYP1A1) y en los genes de reparación del ADN (OGG1) pueden elevar la susceptibilidad a la infertilidad en los fumadores [19].

Siguiendo en esta línea, se ha descubierto que las variantes genéticas de los genes del metabolismo de los xenobióticos implicados en la desintoxicación de compuestos endo y/o exógenos están asociadas al tabaquismo en los hombres infértiles. Las glutation S-transferasas (GST), isoenzimas de GSTM1, GSTT1 y GSTP1, son los principales sistemas antioxidantes defensivos contra el estrés oxidativo y reducen las ROS a metabolitos menos reactivos para proteger el organismo [35].

Estudios previos han demostrado que el genotipo GSTP1 105IV está asociado con un mayor riesgo de infertilidad masculina. Por otro lado, las combinaciones de los genotipos GSTP1 105II/ GSTT1 del (G1), GSTM1 del/GSTT1 del (G2) y GSTM1 + /GSTT1 del (G3) están relacionadas con un menor riesgo de infertilidad masculina, mientras que la combinación de los genotipos GSTP1 105IV/GSTT1 + (G4) está asociada con un mayor riesgo. Así mismo, se ha observado que las combinaciones de los genotipos G3 y G4 están asociadas de forma significativa con la infertilidad en los hombres fumadores [35]. Por tanto, los genes GSTM1, GSTT1 y GSTP1 están implicados colectivamente en el desarrollo de la infertilidad masculina idiopática y sus efectos fenotípicos sobre el riesgo de esta enfermedad se ven potenciados por el consumo de tabaco.

5. CONCLUSIONES

- El tabaquismo afecta de forma negativa al sistema reproductivo masculino y se asocia a la disminución de la fertilidad masculina, ya que provoca efectos adversos tanto en la espermatogénesis, volumen del eyaculado, concentración y morfología de los espermatozoides, como en su motilidad y vitalidad.

- Una de las causas principales por las que el tabaco afecta a la fertilidad masculina es por el gran incremento en la formación de ROS como consecuencia de inhalar el humo del tabaco, ya que su acumulación en exceso provoca la peroxidación lipídica y roturas de la cadena del ADN de los espermatozoides.

- Además, el humo del tabaco es un disruptor endocrino que inhibe la secreción de FSH y LH desde la hipófisis anterior, lo cual afecta a la síntesis de testosterona y a la espermatogénesis.

- Así mismo, se ha observado que el humo del tabaco también tiene un impacto negativo en el proceso de protaminación a través de la alteración de P2, lo que lleva a un cambio en la relación P1/P2, afectando de esta forma a los parámetros espermáticos como la concentración, motilidad y morfología.

- Por otro lado, los intermedios reactivos como ROS y RNS que se producen por el consumo de tabaco pueden inducir múltiples cambios genéticos y epigenéticos, como la formación de aductos de ADN y proteínas, anomalías cromosómicas, metilación del ADN, etc.

- Por último, cabe destacar que no todas las personas que consumen tabaco son infértiles, lo que sugiere la existencia de variaciones genéticas o polimorfismos en los genes de reparación del ADN, apoptosis y metabolismo de xenobióticos entre estos individuos, aumentando o disminuyendo su susceptibilidad a la infertilidad.

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