La fertilidad en la era del plástico

Cada año se producen en el mundo 320 millones de toneladas de plástico. Es una de las materias primas más utilizadas y puede encontrarse en una amplia gama de objetos cotidianos. Pero, ¿se sabe realmente qué contiene este material? Detrás del plástico se esconden hasta 600 aditivos que pueden ser peligrosos para la salud. Entre ellos se encuentra el polémico bisfenol A o BPA presente en el recubrimiento de latas de conserva, barnices, materiales ortopédicos, tintes o, hasta hace poco, productos destinados a los más pequeños, como juguetes o biberones. Aún así, cabe destacar que el BPA no se encuentra presente en todos los plásticos. Existe una clasificación denominada Código de Identificación de las Resinas que describe el tipo de resina de plástico utilizada para cada producto. Los plásticos más tóxicos corresponden a los grupos 3, 6 y 7, incorporando en este último grupo los productos que contienen BPA.

Este compuesto está reconocido como un potente disruptor endocrino capaz de alterar la función normal de los sistemas reproductor, endocrino, inmune y neurológico, entre otros. Para comprender los efectos del BPA sobre la salud, es necesario aclarar una serie de conceptos básicos:

• En líneas generales, un disruptor endocrino es una sustancia capaz de imitar la función fisiológica de una hormona en el cuerpo humano. Esto puede alterar el correcto funcionamiento del sistema endocrino, que es el encargado de mantener la regulación química del organismo, el desarrollo corporal y la capacidad reproductiva.

• Estas sustancias se pueden clasificar en dos grandes grupos. Por una parte, se pueden encontrar disruptores endocrinos de origen natural, como fitoestrógenos (hormonas de origen vegetal). Por otro lado, también una gran cantidad de ellos son producidos artificialmente, como el BPA, utilizado en la industria química como plastificante.

¿Cómo afectan los disruptores endocrinos a nuestra salud?

Los disruptores endocrinos pueden causar problemas de salud, principalmente mediante dos vías:

• Bloqueando la acción de las hormonas, no dejando que se produzca la unión con su receptor.

• Actuando como si fuera la propia hormona, uniéndose al receptor y generando una respuesta indebida.

Acción del bisfenol A sobre la fertilidad masculina

En concreto, el BPA es un disruptor endocrino que actúa sobre los receptores de estrógenos, hormonas con un papel crucial en la función reproductiva, tanto masculina como femenina. Sin embargo, este artículo se centra en sus efectos sobre el factor masculino.

Uno de los efectos negativos que provoca este disruptor es a nivel de la información genética, que está contenida en el ADN de las células de nuestro organismo. Se ha demostrado en un estudio realizado en ratas macho que la exposición a BPA implica cambios en el ADN. Estas mutaciones imposibilitan el correcto desarrollo del embrión. Este hecho fue descrito en un estudio realizado en 2013 por Tiwari y colaboradores. En él, se utilizaron machos expuestos a BPA para procrear, y se observó un incremento en la tasa de abortos. Estas pérdidas fueron relacionadas con las mutaciones acumuladas en el material genético de los espermatozoides.

Otra de la consecuencias derivadas de la exposición a BPA, es una menor producción de espermatozoides y un descenso de la calidad seminal. Un grupo de investigadores realizó un estudio de 2004 a 2008 entre los trabajadores de fábricas de resina epoxi y BPA en China. Se encontró que los hombres que presentaban mayor nivel de BPA en la orina, tenían de dos a cuatro veces más riesgo de presentar baja calidad seminal. El esperma de estos trabajadores presentaba una baja concentración, baja vitalidad y reducida motilidad espermática.  

Este disruptor no solo provoca fallos debido a mutaciones en el ADN, sino que también es capaz de alterar la epigenética. La epigenética se entiende como un conjunto de marcas que se encuentran en el ADN y que, sin provocar cambios en la información genética, son capaces de alterar su expresión. Para facilitar la comprensión de este término se puede hacer el siguiente símil: la diferencia entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (la información genética), será el mismo para todos los lectores. No obstante, la interpretación variará ligeramente según el lector dependiendo de sus emociones, interpretaciones, etc. Estás diferencias más sutiles equivaldrían a los cambios epigenéticos.

Como se ha demostrado en estudios realizados en ratones, las modificaciones epigenéticas pueden provocar enfermedades en el propio individuo, en el caso de que sus células estén afectadas, o bien, a su descendencia, en caso de que la alteración se produzca en los espermatozoides. Estos cambios afectan al desarrollo de órganos reproductores masculinos, la producción de espermatozoides y al comportamiento sexual.

Para la correcta formación de los espermatozoides es muy importante que exista un equilibrio adecuado entre sustancias oxidantes y antioxidantes. Dicho equilibrio se puede ver alterado por la acción del bisfenol A. Se ha comprobado en esturiones que este desequilibrio favorece a que exista una mayor oxidación, en consecuencia, disminuyen los valores de calidad, motilidad y velocidad de los espermatozoides.

Situación actual y prevención

La Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas ha incorporado el BPA dentro de la lista de “sustancias altamente preocupantes” de forma unánime, en relación a los problemas de salud pública que puede acarrear. En la reunión que tuvo lugar en la capital finlandesa en junio de 2017, se equiparó el nivel de alerta de este compuesto al que se refiere a los efectos cancerígenos, mutagénicos y tóxicos para la reproducción.

Desde que empezaron a conocerse los efectos nocivos del BPA, han sido muchas las empresas multinacionales que han abandonado su uso en la fabricación de sus productos, como Toys-R-US, Abbott, Heinz o Wal-Mart. Al tratarse de un problema de salud pública global, es necesario que no solo las entidades privadas reduzcan su uso, sino que también se tomen medidas desde los gobiernos. Países como Canadá y algunos estados de los Estados Unidos ya han prohibido el empleo de bisfenol A.  Europa también se ha sumado a estas políticas de protección de salud y medioambiente. Concretamente, en España, la Asociación Nacional de Empresas de Aguas de Bebida Envasadas asegura que “el plástico utilizado en la fabricación de las botellas de agua mineral en España es exclusivamente de un material que no contiene bisfenol A”.

Además de las medidas comentadas anteriormente, de forma individual se debe intentar disminuir el contacto con productos que contengan BPA. Para minimizar la exposición al bisfenol A, desde la Universidad de Alicante recomiendan evitar el consumo de alimentos y bebidas envasados en plásticos: “un primer paso es volver a utilizar los envases de cristal y no incluir en nuestra dieta comida precocinada que directamente, con el envase, se calienta en el microondas”. 

Sin embargo, una reciente evaluación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), indica que el nivel de exposición al BPA al que está sometida la población es seguro para todos los consumidores, independientemente de su edad. Para realizar esta afirmación dicha autoridad se ha basado en que los niveles de exposición al BPA son entre 3 y 5 veces inferiores a lo tolerable.

También se ha observado que, a medida que se evita la exposición a este compuesto, se produce un descenso de los niveles de este disruptor en el organismo.

En conclusión, a día de hoy, las medidas preventivas continúan siendo el mejor enfoque para combatir este problema. No obstante, es necesaria la búsqueda de fuentes alternativas a este compuesto y que su uso sea sustituido progresivamente en la industria.

Bibliografía

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Recursos webs

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Efecto del bisfenol A en la fertilidad masculina

Introducción

Los disruptores endocrinos son agentes capaces de interferir en la síntesis, secreción, transporte, unión y eliminación de hormonas naturales responsables del mantenimiento de la homeostasis, reproducción, desarrollo y/o comportamiento. Es decir, un disruptor endocrino es cualquier químico o mezcla química que interfiere con la función normal del sistema endocrino ^[1].

Dicha interferencia se ve reflejada en daños en el desarrollo temprano y en los sistemas reproductor, inmune y neurológico. Estas sustancias se pueden clasificar en dos grandes categorías dependiendo de cuál sea su origen. Por un lado distinguimos aquellas que son de origen natural, un ejemplo de estos son los fitoestrógenos como la genisteína o el cumestrol. Por otra parte, se encuentran aquellos que son sintetizados de forma artificial como es el caso de químicos industriales donde se incluye el bisfenol A, presente en los plásticos ^{[1], [2]}.

El bisfenol A o BPA, ([2,2-bis(4-hydroxyphenyl)propano]), es un compuesto orgánico que constituye el componente básico esencial para la fabricación de polímeros plásticos y revestimientos; como los policarbonatos y resinas epoxi. Este compuesto presenta actividad estrogénica, antiandrogénica y antitiroidea ^[3],[4].

Figura 1. Estructura 2D y 3D del bisfenol A. (PubCHem: Open Chemistry Database).

La principal acción de este disruptor endocrino es interaccionar con los receptores nucleares de estrógenos presentes en los distintos tejidos diana corporales, aumentando o disminuyendo la acción estrogénica, actuando así como un estrógeno no esteroideo ^[5].

El BPA está asociado con el deterioro de la función reproductiva masculina, así como con la diabetes, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción tiroidea, los trastornos del desarrollo, los abortos espontáneos, las anomalías reproductivas femeninas y el cáncer ^[4].

Tras una revaluación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), se ha concluido que la exposición y toxicidad al BPA no supone un riesgo para los consumidores, independientemente de su edad.  El nivel de exposición al que está sometido la población, está considerado por debajo del nivel seguro de ingesta diaria, que a día de hoy se considera de 4 µg/kg de peso corporal por día. Siendo este nivel, entre 3 y 5 veces inferior a la ingesta diaria tolerable o IDT ^[6].

Sin embargo, recientemente, tanto el Comité de Estados Miembros (CEM) como la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECHA), han incorporado el BPA dentro de la lista de "sustancias altamente preocupantes" debido a sus propiedades de alteración endocrina ^[7].
 

Daño en el ADN producido por el BPA

Diferentes estudios realizados en ratas demuestran que la exposición a BPA presenta efectos mutagénicos sobre las células germinales. Dicho daños en la cadena de ADN afectan a la función reproductiva del macho, y han sido demostrados a través de análisis de ensayo de cometa.

Figura 2. Grado de daño en el ADN evaluado por ensayo cometa en espermatozoides obtenidos del epidídimo de ratas administradas con diferentes concentraciones de BPA. A: control; B: [BPA]= 10 mg/kg; C: [BPA]= 5 mg/kg. (Tiwari y Vanage, 2013). 

Diversos estudios han observado un aumento de pérdidas postimplantacionales en ratas que han sido fecundadas con esperma procedente de machos expuestos a BPA. Este hecho parece estar relacionado con los cambios en el ADN que se producen en los estadios de espermatocito y espermátide. Esto podría indicar que los cambios que se producen en el ADN del espermatozoide se acumulan en el esperma fertilizante y se transmiten al embrión provocando abortos.

Otra de las consecuencias derivadas de la exposición a BPA es la disminución de la producción espermática diaria. Este hecho puede explicarse a través de dos eventos no excluyentes. El primero de ellos hace referencia a la degeneración y pérdida de las espermátides por exposición al BPA, tal y como se ha comentado anteriormente. Por otra parte, el segundo relaciona este hecho con la apoptosis que sufren las células de Leydig inducida por una regulación positiva de Fas/Fas-L y caspasa 3, también provocado por la exposición a este disruptor.

Además, se ha visto que dicho compuesto también afecta al número de espermatozoides, así como a la motilidad de los mismos. Sin embargo, no se han observado alteraciones a nivel morfológico mediante análisis directo con microscopía^[8].

Alteraciones epigenéticas: Metilación del ADN

El desarrollo no depende exclusivamente del factor genético, sino que los procesos epigenéticos (entre los que destaca la metilación del ADN) tienen un papel fundamental, siendo claves en la regulación de la diferenciación sexual. Ya que los patrones epigenéticos dependen en gran medida de un componente externo, los factores ambientales entre los que se encuentran los disruptores endocrinos, van a influir en la expresión de ciertos genes pudiendo alterar ampliamente el desarrollo de la fisiología reproductiva.

Estos disruptores endocrinos, pueden afectar a células somáticas del individuo provocando una epimutación. Esta alteración podrá desencadenar una determinada patología en el individuo adulto sin que se transmita a la descendencia. Por otra parte, si la epimutación afecta a una célula de la línea germinal, esta modificación sí podrá ser transmitida a generaciones posteriores ^[9].

La metilación del ADN está implicada en la regulación de genes relacionados con el crecimiento, supervivencia, diferenciación y otros procesos.  Existe una gran correlación entre la metilación del ADN y la expresión y regulación de genes que afectan al desarrollo de los órganos reproductores masculinos, la espermatogénesis, y el comportamiento sexual. Se ha demostrado que la exposición a BPA aumenta la metilación de forma global alterando la expresión de la DNMTs encargada de adicionar grupos metilo. Esto sugiere que parte de la toxicidad producida por el BPA puede estar relacionada con este hecho ^[10].

Figura 3. Distribución de genes diferencialmente metilados en cromosomas de células espermáticas de ratón tratadas con 80 mM de BPA. La hipermetilación de genes se muestra en rojo, y la hipometilación en azul. (Yin et al., 2016). 

Oxidación espermática

Los testículos presentan una producción de especies reactivas de oxígeno fisiológicas, que se ve contrarrestada por el efecto de las sustancias antioxidantes que genera el organismo. Sin embargo, la exposición a BPA produce un aumento en la síntesis de especies reactivas de oxígeno desencadenando una mayor tasa de estrés oxidativa en el individuo.

Está demostrado que la administración de BPA induce peroxidación lipídica así como una disminución en las cantidades de enzimas antioxidantes, tales como la glutatión reductasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa.

De esta forma, el balance normal entre las sustancias antioxidantes y prooxidantes se desequilibra, promoviendo el estudio del empleo de antioxidantes para paliar o evitar las alteraciones inducidas por BPA en cuanto a oxidación se refiere ^[11].

In vitro también se ha demostrado que la exposición a BPA podría inducir estrés oxidativo en espermatozoides, lo que produce la acumulación de oxidación lipídica y de proteínas carbonilo, junto con la modificación de la actividad del sistema antioxidante. Estos resultados se asociaron con una disminución en la calidad de los espermatozoides, en los valores de la motilidad y en la velocidad de los mismos ^[12].

Situación actual y prevención

Tras analizar el conjunto de efectos negativos que presenta la exposición a los disruptores endocrinos, es necesario plantear posibles soluciones que permitan un correcto desarrollo de la capacidad reproductiva y endocrina.

En el caso concreto del bisfenol A se ha iniciado la búsqueda de derivados como el bisfenol S, aunque no se han encontrado evidencias de que estos presenten menor efecto tóxico del observado anteriormente ^[13].

Para prevenir la acción de los disruptores endocrinos es necesario reducir la exposición a estos compuestos. Dicha exposición ocurre a través de diferentes vías, como la ingesta de alimentos, el agua o el aire, aunque también tiene un papel destacado la ocupación laboral (agricultura, prácticas forestales, industria química, tratamiento de residuos…, etc.) ^[14].

Individualmente se podría tratar de reducir la exposición a disruptores endocrinos disminuyendo el uso de productos que contengan BPA, entre los que podemos encontrar alimentos enlatados, barnices, tintes, o incluso biberones.

Finalmente, cabe destacar la importancia de que se tomen medidas gubernamentales para proteger tanto al medio ambiente como a la salud pública de la exposición a disruptores endocrinos. Para esto, se hace necesario una investigación exhaustiva para caracterizar a estos compuestos y sus efectos nocivos sobre la salud.

Conclusiones

•  Actualmente estamos expuestos a una cantidad creciente de disruptores endocrinos de los cuales sólo conocemos una pequeña fracción.

• Es difícil determinar los efectos concretos de cada disruptor. Esto se debe a la presencia conjunta de todos ellos en el medio ambiente y su posible acción sinérgica.

• Los efectos en el organismo dependen tanto de la duración así como del momento de la exposición. Se ha descrito que el BPA produce un efecto más pronunciado e irreversible cuando la exposición tiene lugar durante el desarrollo embrionario. En cambio, en adultos estos efectos son potencialmente reversibles una vez haya cesado la exposición al agente.

• No se conocen todas las fuentes de disruptores endocrinos debido a la falta de información acerca de los constituyentes químicos de materiales y productos.

• Los niveles de disruptores medidos en el cuerpo humano disminuyen de forma directamente proporcional al descenso en el uso de los productos que los contienen ^[15].
• Es importante considerar que todos estos estudios han sido realizados en rata y ratón expuestos a niveles elevados de BPA puro. A pesar de que sus efectos como disruptor endocrino están claramente probados, la exposición real a la que está sometido el ser humano a este producto no se corresponde. De esta manera, los efectos peligrosos observados en dichas investigaciones no se ajustan a la realidad, y serían necesarios estudios más representativos. 

Bibliografía

1. Kabir E, Rahman M, Rahman I. A review on endocrine disruptors and their possible impacts on human health. Environmental Toxicology and Pharmacology. 2015;40(1):241-258.

2. Schönfelder G, Wittfoht W, Hopp H, Talsness C, Paul M, Chahoud I. Parent Bisphenol A Accumulation in the Human Maternal-Fetal-Placental Unit. Environmental Health Perspectives. 2002;110(11):a703-a707.

3. Kang J, Kondo F, Katayama Y. Human exposure to bisphenol A. Toxicology. 2006;226(2-3):79-89.

4. Rahman M, Kwon W, Lee J, Yoon S, Ryu B, Pang M. Bisphenol-A Affects Male Fertility via Fertility-related Proteins in Spermatozoa. Scientific Reports. 2015;5(1).

5. Wetherill Y, Akingbemi B, Kanno J, McLachlan J, Nadal A, Sonnenschein C et al. In vitro molecular mechanisms of bisphenol A action. Reproductive Toxicology. 2007;24(2):178-198.

6. No consumer health risk from bisphenol A exposure | European Food Safety Authority [Internet]. Efsa.europa.eu. 2018 [cited 15 January 2018]. Available from: http://www.efsa.europa.eu/en/press/news/150121

7. MSC unanimously agrees that Bisphenol A is an endocrine disruptor - All news - ECHA [Internet]. Echa.europa.eu. 2018 [cited 15 January 2018]. Available from: https://echa.europa.eu/-/msc-unanimously-agrees-that-bisphenol-a-is-an-endocrine-disruptor

8. Tiwari D, Vanage G. Mutagenic effect of Bisphenol A on adult rat male germ cells and their fertility. Reproductive Toxicology. 2013;40:60-68.

9. Anway M, Skinner M. Epigenetic Transgenerational Actions of Endocrine Disruptors. Endocrinology. 2006;147(6):s43-s49.

10. Yin L, Dai Y, Jiang X, Liu Y, Chen H, Han F et al. Role of DNA methylation in bisphenol A exposed mouse spermatocyte. Environmental Toxicology and Pharmacology. 2016;48:265-271.

11. Wirth J, Mijal R. Adverse Effects of Low Level Heavy Metal Exposure on Male Reproductive Function. Systems Biology in Reproductive Medicine. 2010;56(2):147-167.

12. Hulak M, Gazo I, Shaliutina A, Linhartova P. In vitro effects of bisphenol A on the quality parameters, oxidative stress, DNA integrity and adenosine triphosphate content in sterlet (Acipenser ruthenus) spermatozoa. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology. 2013;158(2):64-71.

13. Liao C, Liu F, Kannan K. Bisphenol S, a New Bisphenol Analogue, in Paper Products and Currency Bills and Its Association with Bisphenol A Residues. Environmental Science & Technology. 2012;46(12):6515-6522.

14. Sundaram V, Emerick R, Shumaker S. Advanced Treatment Process for Pharmaceuticals, Endocrine Disruptors, and Flame Retardants Removal. Water Environment Research. 2014;86(2):111-122.

15. Bergman Å. State of the science of endocrine disrupting chemicals 2012. Genève: UNEP; 2012.