Efecto del bisfenol A en la fertilidad masculina

Introducción

Los disruptores endocrinos son agentes capaces de interferir en la síntesis, secreción, transporte, unión y eliminación de hormonas naturales responsables del mantenimiento de la homeostasis, reproducción, desarrollo y/o comportamiento. Es decir, un disruptor endocrino es cualquier químico o mezcla química que interfiere con la función normal del sistema endocrino ^[1].

Dicha interferencia se ve reflejada en daños en el desarrollo temprano y en los sistemas reproductor, inmune y neurológico. Estas sustancias se pueden clasificar en dos grandes categorías dependiendo de cuál sea su origen. Por un lado distinguimos aquellas que son de origen natural, un ejemplo de estos son los fitoestrógenos como la genisteína o el cumestrol. Por otra parte, se encuentran aquellos que son sintetizados de forma artificial como es el caso de químicos industriales donde se incluye el bisfenol A, presente en los plásticos ^{[1], [2]}.

El bisfenol A o BPA, ([2,2-bis(4-hydroxyphenyl)propano]), es un compuesto orgánico que constituye el componente básico esencial para la fabricación de polímeros plásticos y revestimientos; como los policarbonatos y resinas epoxi. Este compuesto presenta actividad estrogénica, antiandrogénica y antitiroidea ^[3],[4].

Figura 1. Estructura 2D y 3D del bisfenol A. (PubCHem: Open Chemistry Database).

La principal acción de este disruptor endocrino es interaccionar con los receptores nucleares de estrógenos presentes en los distintos tejidos diana corporales, aumentando o disminuyendo la acción estrogénica, actuando así como un estrógeno no esteroideo ^[5].

El BPA está asociado con el deterioro de la función reproductiva masculina, así como con la diabetes, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción tiroidea, los trastornos del desarrollo, los abortos espontáneos, las anomalías reproductivas femeninas y el cáncer ^[4].

Tras una revaluación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), se ha concluido que la exposición y toxicidad al BPA no supone un riesgo para los consumidores, independientemente de su edad.  El nivel de exposición al que está sometido la población, está considerado por debajo del nivel seguro de ingesta diaria, que a día de hoy se considera de 4 µg/kg de peso corporal por día. Siendo este nivel, entre 3 y 5 veces inferior a la ingesta diaria tolerable o IDT ^[6].

Sin embargo, recientemente, tanto el Comité de Estados Miembros (CEM) como la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECHA), han incorporado el BPA dentro de la lista de "sustancias altamente preocupantes" debido a sus propiedades de alteración endocrina ^[7].
 

Daño en el ADN producido por el BPA

Diferentes estudios realizados en ratas demuestran que la exposición a BPA presenta efectos mutagénicos sobre las células germinales. Dicho daños en la cadena de ADN afectan a la función reproductiva del macho, y han sido demostrados a través de análisis de ensayo de cometa.

Figura 2. Grado de daño en el ADN evaluado por ensayo cometa en espermatozoides obtenidos del epidídimo de ratas administradas con diferentes concentraciones de BPA. A: control; B: [BPA]= 10 mg/kg; C: [BPA]= 5 mg/kg. (Tiwari y Vanage, 2013). 

Diversos estudios han observado un aumento de pérdidas postimplantacionales en ratas que han sido fecundadas con esperma procedente de machos expuestos a BPA. Este hecho parece estar relacionado con los cambios en el ADN que se producen en los estadios de espermatocito y espermátide. Esto podría indicar que los cambios que se producen en el ADN del espermatozoide se acumulan en el esperma fertilizante y se transmiten al embrión provocando abortos.

Otra de las consecuencias derivadas de la exposición a BPA es la disminución de la producción espermática diaria. Este hecho puede explicarse a través de dos eventos no excluyentes. El primero de ellos hace referencia a la degeneración y pérdida de las espermátides por exposición al BPA, tal y como se ha comentado anteriormente. Por otra parte, el segundo relaciona este hecho con la apoptosis que sufren las células de Leydig inducida por una regulación positiva de Fas/Fas-L y caspasa 3, también provocado por la exposición a este disruptor.

Además, se ha visto que dicho compuesto también afecta al número de espermatozoides, así como a la motilidad de los mismos. Sin embargo, no se han observado alteraciones a nivel morfológico mediante análisis directo con microscopía^[8].

Alteraciones epigenéticas: Metilación del ADN

El desarrollo no depende exclusivamente del factor genético, sino que los procesos epigenéticos (entre los que destaca la metilación del ADN) tienen un papel fundamental, siendo claves en la regulación de la diferenciación sexual. Ya que los patrones epigenéticos dependen en gran medida de un componente externo, los factores ambientales entre los que se encuentran los disruptores endocrinos, van a influir en la expresión de ciertos genes pudiendo alterar ampliamente el desarrollo de la fisiología reproductiva.

Estos disruptores endocrinos, pueden afectar a células somáticas del individuo provocando una epimutación. Esta alteración podrá desencadenar una determinada patología en el individuo adulto sin que se transmita a la descendencia. Por otra parte, si la epimutación afecta a una célula de la línea germinal, esta modificación sí podrá ser transmitida a generaciones posteriores ^[9].

La metilación del ADN está implicada en la regulación de genes relacionados con el crecimiento, supervivencia, diferenciación y otros procesos.  Existe una gran correlación entre la metilación del ADN y la expresión y regulación de genes que afectan al desarrollo de los órganos reproductores masculinos, la espermatogénesis, y el comportamiento sexual. Se ha demostrado que la exposición a BPA aumenta la metilación de forma global alterando la expresión de la DNMTs encargada de adicionar grupos metilo. Esto sugiere que parte de la toxicidad producida por el BPA puede estar relacionada con este hecho ^[10].

Figura 3. Distribución de genes diferencialmente metilados en cromosomas de células espermáticas de ratón tratadas con 80 mM de BPA. La hipermetilación de genes se muestra en rojo, y la hipometilación en azul. (Yin et al., 2016). 

Oxidación espermática

Los testículos presentan una producción de especies reactivas de oxígeno fisiológicas, que se ve contrarrestada por el efecto de las sustancias antioxidantes que genera el organismo. Sin embargo, la exposición a BPA produce un aumento en la síntesis de especies reactivas de oxígeno desencadenando una mayor tasa de estrés oxidativa en el individuo.

Está demostrado que la administración de BPA induce peroxidación lipídica así como una disminución en las cantidades de enzimas antioxidantes, tales como la glutatión reductasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa.

De esta forma, el balance normal entre las sustancias antioxidantes y prooxidantes se desequilibra, promoviendo el estudio del empleo de antioxidantes para paliar o evitar las alteraciones inducidas por BPA en cuanto a oxidación se refiere ^[11].

In vitro también se ha demostrado que la exposición a BPA podría inducir estrés oxidativo en espermatozoides, lo que produce la acumulación de oxidación lipídica y de proteínas carbonilo, junto con la modificación de la actividad del sistema antioxidante. Estos resultados se asociaron con una disminución en la calidad de los espermatozoides, en los valores de la motilidad y en la velocidad de los mismos ^[12].

Situación actual y prevención

Tras analizar el conjunto de efectos negativos que presenta la exposición a los disruptores endocrinos, es necesario plantear posibles soluciones que permitan un correcto desarrollo de la capacidad reproductiva y endocrina.

En el caso concreto del bisfenol A se ha iniciado la búsqueda de derivados como el bisfenol S, aunque no se han encontrado evidencias de que estos presenten menor efecto tóxico del observado anteriormente ^[13].

Para prevenir la acción de los disruptores endocrinos es necesario reducir la exposición a estos compuestos. Dicha exposición ocurre a través de diferentes vías, como la ingesta de alimentos, el agua o el aire, aunque también tiene un papel destacado la ocupación laboral (agricultura, prácticas forestales, industria química, tratamiento de residuos…, etc.) ^[14].

Individualmente se podría tratar de reducir la exposición a disruptores endocrinos disminuyendo el uso de productos que contengan BPA, entre los que podemos encontrar alimentos enlatados, barnices, tintes, o incluso biberones.

Finalmente, cabe destacar la importancia de que se tomen medidas gubernamentales para proteger tanto al medio ambiente como a la salud pública de la exposición a disruptores endocrinos. Para esto, se hace necesario una investigación exhaustiva para caracterizar a estos compuestos y sus efectos nocivos sobre la salud.

Conclusiones

•  Actualmente estamos expuestos a una cantidad creciente de disruptores endocrinos de los cuales sólo conocemos una pequeña fracción.

• Es difícil determinar los efectos concretos de cada disruptor. Esto se debe a la presencia conjunta de todos ellos en el medio ambiente y su posible acción sinérgica.

• Los efectos en el organismo dependen tanto de la duración así como del momento de la exposición. Se ha descrito que el BPA produce un efecto más pronunciado e irreversible cuando la exposición tiene lugar durante el desarrollo embrionario. En cambio, en adultos estos efectos son potencialmente reversibles una vez haya cesado la exposición al agente.

• No se conocen todas las fuentes de disruptores endocrinos debido a la falta de información acerca de los constituyentes químicos de materiales y productos.

• Los niveles de disruptores medidos en el cuerpo humano disminuyen de forma directamente proporcional al descenso en el uso de los productos que los contienen ^[15].
• Es importante considerar que todos estos estudios han sido realizados en rata y ratón expuestos a niveles elevados de BPA puro. A pesar de que sus efectos como disruptor endocrino están claramente probados, la exposición real a la que está sometido el ser humano a este producto no se corresponde. De esta manera, los efectos peligrosos observados en dichas investigaciones no se ajustan a la realidad, y serían necesarios estudios más representativos. 

Bibliografía

1. Kabir E, Rahman M, Rahman I. A review on endocrine disruptors and their possible impacts on human health. Environmental Toxicology and Pharmacology. 2015;40(1):241-258.

2. Schönfelder G, Wittfoht W, Hopp H, Talsness C, Paul M, Chahoud I. Parent Bisphenol A Accumulation in the Human Maternal-Fetal-Placental Unit. Environmental Health Perspectives. 2002;110(11):a703-a707.

3. Kang J, Kondo F, Katayama Y. Human exposure to bisphenol A. Toxicology. 2006;226(2-3):79-89.

4. Rahman M, Kwon W, Lee J, Yoon S, Ryu B, Pang M. Bisphenol-A Affects Male Fertility via Fertility-related Proteins in Spermatozoa. Scientific Reports. 2015;5(1).

5. Wetherill Y, Akingbemi B, Kanno J, McLachlan J, Nadal A, Sonnenschein C et al. In vitro molecular mechanisms of bisphenol A action. Reproductive Toxicology. 2007;24(2):178-198.

6. No consumer health risk from bisphenol A exposure | European Food Safety Authority [Internet]. Efsa.europa.eu. 2018 [cited 15 January 2018]. Available from: http://www.efsa.europa.eu/en/press/news/150121

7. MSC unanimously agrees that Bisphenol A is an endocrine disruptor - All news - ECHA [Internet]. Echa.europa.eu. 2018 [cited 15 January 2018]. Available from: https://echa.europa.eu/-/msc-unanimously-agrees-that-bisphenol-a-is-an-endocrine-disruptor

8. Tiwari D, Vanage G. Mutagenic effect of Bisphenol A on adult rat male germ cells and their fertility. Reproductive Toxicology. 2013;40:60-68.

9. Anway M, Skinner M. Epigenetic Transgenerational Actions of Endocrine Disruptors. Endocrinology. 2006;147(6):s43-s49.

10. Yin L, Dai Y, Jiang X, Liu Y, Chen H, Han F et al. Role of DNA methylation in bisphenol A exposed mouse spermatocyte. Environmental Toxicology and Pharmacology. 2016;48:265-271.

11. Wirth J, Mijal R. Adverse Effects of Low Level Heavy Metal Exposure on Male Reproductive Function. Systems Biology in Reproductive Medicine. 2010;56(2):147-167.

12. Hulak M, Gazo I, Shaliutina A, Linhartova P. In vitro effects of bisphenol A on the quality parameters, oxidative stress, DNA integrity and adenosine triphosphate content in sterlet (Acipenser ruthenus) spermatozoa. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology. 2013;158(2):64-71.

13. Liao C, Liu F, Kannan K. Bisphenol S, a New Bisphenol Analogue, in Paper Products and Currency Bills and Its Association with Bisphenol A Residues. Environmental Science & Technology. 2012;46(12):6515-6522.

14. Sundaram V, Emerick R, Shumaker S. Advanced Treatment Process for Pharmaceuticals, Endocrine Disruptors, and Flame Retardants Removal. Water Environment Research. 2014;86(2):111-122.

15. Bergman Å. State of the science of endocrine disrupting chemicals 2012. Genève: UNEP; 2012.