Métodos Antiespermatozoides no Hormonales

Introducción.

En la actualidad, cada vez son más las demandas de métodos anticonceptivos tanto en mujeres como en hombres. Los métodos disponibles de anticoncepción femenina son más diversos, siendo los más importantes algunos como la píldora anticonceptiva, el dispositivo intrauterino, implantes hormonales subcutáneos, etc. Sin embargo, la anticoncepción masculina es limitada, ya que los principales métodos ofertados se basan en el uso del preservativo (con un 19% de tasa de fracaso) y en la vasectomía (irreversible). Estos métodos representan el 14% de los utilizados en todo el mundo (1), por lo que la investigación en este campo está siendo cada vez mayor. La necesidad de avanzar en la anticoncepción es un hecho real, es importante la búsqueda de métodos reversibles y sin efectos secundarios que puedan alterar el eje neuroendocrino reproductor u otros ejes hormonales.

Si bien, se encuentran en estudio otros tratamientos anticonceptivos no hormonales, en este documento nos centramos en tres de ellos: Risug y Vasalgel, Ushercell e inmunoconcepción, por medio de los cuales se quiere obtener una alta eficacia anticonceptiva y seguridad a la hora de mantener relaciones sexuales. 

Tratamientos no hormonales

Vasalgel y Risug.

Uno de los grandes avances en la anticoncepción masculina ha sido el desarrollo de un anticonceptivo inyectable y totalmente reversible. Risug y Vasalgel, diferentes marcas con una misma función, son polímeros de hidrogel de alto peso molecular, los cuales se inyectan en los conductos deferentes evitando el paso de los espermatozoides en la eyaculación. 

Ambas marcas están compuestas por ácido de estireno maleico (SMA) disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) (2). En primer lugar surgió Risug, que se encuentra en fase III de ensayos clínicos en la India (3). Los estudios clínicos realizados demostraron que las altas concentraciones de DMSO utilizadas en Risug (50% SMA y 50% DMSO) causaban toxicidad en los conductos deferentes (2). Por tanto, como un intento de mejora surgió Vasalgel.

La marca Vasalgel realizo un experimento en el que variaban las concentraciones de DMSO. Los estudios fueron realizados en conejos. A un grupo se le suministró un tratamiento basado en un 80% de SMA y un 20% de DMSO, y en el otro grupo se redujo la concentración de DMSO a 0 (100% de SMA) (2). El fin del estudio era comprobar que no hubiera una variación en las tasas de fertilidad reduciendo las concentraciones de DMSO.  Los resultados del análisis del eyaculado de los conejos durante 12 meses fueron similares en cuanto la concentración de espermatozoides, la motilidad total y la motilidad progresiva  en ambos tratamientos. En ambos casos se comprobó la eficacia de los fármacos, obteniéndose un estado de infertilidad en los conejos (Tabla 1). Las primeras muestras con azoospermia se recogieron a los 29-36 días después de la inyección (2). 

Tabla 1: número de muestras de semen y concentración de los espermatozoides durante y después de la implantación del Vasalgel (2). 

Se ha comprobado que Vasalgel y Risug son anticonceptivos eficaces. No sólo se busca la eficacia sino también que sea reversible. Para ello, se realizaron estudios de reversibilidad de Risug en ratas y monos previamente tratados con el fármaco. A través de un lavado con bicarbonato en ratas y mediante palpación, estimulación eléctrica y vibratoria percutánea en monos, se comprobó que ambas especies volvían a ser normozoospérmicas. En el caso del ser humano se ha comprobado que la eliminación de Risug sólo es posible mediante la inyección de bicarbonato o DMSO en los conductos (3). 

Por otro lado, se realizó un estudio en conejos con la misma finalidad que el anterior, pero tras el tratamiento con Vasalgel (al 80% y al 100% de SMA). Para su eliminación se suministró una dosis de bicarbonato de sodio mediante una inyección en los conductos deferentes. Los resultados obtenidos de diferentes analíticas de eyaculados, realizados tras la administración de bicarbonato a los conejos, mostraron que recuperaban la concentración espermática propia de la especie. Sin embargo, durante los dos primeros meses se observaba una reducción de la motilidad progresiva y un aumento de los acrosomas anormales, lo cual podía ser debido a que el fármaco no hubiera sido eliminado completamente. La recuperación de una buena morfología y motilidad se conseguía en ambos grupos a partir del segundo mes, restaurando así totalmente la fertilidad y sin haber diferencias significativas entre los dos tratamientos de Vasalgel (Figura 1) (4).

Figura 1: Concentración de espermatozoides a lo largo del tiempo después del suministro de bicarbonato en ambos grupos  (4).

Ushercell (sulfato de celulosa)

Ushercell es una marca de espermicida y microbicida vaginal. Se trata de un agente no citotóxico (ya que no inmoviliza los espermatozoides de manera irreversible) de sulfato de celulosa de alto peso molecular. Su función principal es inhibir la hialuronidasa y la acrosina impidiendo que los espermatozoides y otros microorganismos penetren el moco cervical, y provocar una reacción acrosomal temprana en los espermatozoides garantizando así un efecto anticonceptivo (5). Sus efectos han sido demostrados in vitro y en conejos (6), y se encuentra en fase experimental en humanos (estudios en fase III) (7).   

El sulfato de celulosa de alto peso molecular no se ha demostrado que cause irritaciones ni en el epitelio vaginal ni en el pene y además no afecta a la viabilidad de Lactobacillus (por lo que no provoca modificaciones del pH vaginal) (6).

Los resultados de la migración de espermatozoides humanos a través de moco cervical bovino, se vio reducida en un 70% aproximadamente en presencia de Ushercell en polvo o en gel (Tabla 2) (5).

 

Tabla 2: Inhibición de la penetración de los espermatozoides a través del moco cervical por Ushercell (5).

Respecto a las tasas de fecundación estudiadas in vivo en conejos, existen diferencias en cuanto a la utilización de heparina, sulfato de dextrano o Ushercell (sulfato de celulosa). Los dos primeros compuestos, poseen funciones similares al del sulfato de celulosa, es decir, inhiben la hialuronidasa y provocan una reacción acrosómica temprana. Sin embargo, estudios in vivo demuestran que las tasas de fecundación utilizando estos componentes son similares a las del grupo control, y que el grupo de conejos que recibió el tratamiento Ushercell obtuvo tasas de fecundación significativamente inferiores al resto de grupos (Tabla 3) (5).

Tabla 3: Inhibición de la fertilización por Ushercell.

Tanto la heparina como el sulfato de dextrano después de su aplicación vaginal eran absorbidos y metabolizados a diferencia del sulfato de celulosa de alto peso molecular. Ushercell, formado por enlaces de celulosa β1-4, de alta densidad de peso y carga molecular, dificultaba ser metabolizado por los tejidos (5).

En el estudio se realizaron dos pruebas: se efectuó en un primer lugar (parte A) un tratamiento de los espermatozoides in vitro y posterior inseminación artificial; y en un segundo lugar (parte B), una aplicación vaginal del gel con el polímero. El sulfato de celulosa en ambos casos prevenía la fecundación alrededor de un 95% en tan sólo 15 minutos tras el tratamiento (5). Sus efectos además duran unas 24 horas (la máxima duración testada después de su aplicación vaginal, es la duración más larga vista de los anticonceptivos vaginales) (8).

Ushercell actúa inhibiendo enzimas espermáticas necesarias para la penetración del moco cervical, cúmulo y zona pelúcida, como lo son la hialuronidasa y la acrosina (proteasas dispuestas alrededor del acrosoma espermático). Ushercell compite con los sustratos naturales de la hialuronidasa (ácido hialurónico y otros glucosaminoglicanos) y provoca una reacción acrosómica temprana (5).

La actividad de la hialuronidasa se ve reducida en un 50% con 1,7 mg/ml de Ushercell, la inhibición es dependiente de la dosis (Figura 2). La proporción de espermatozoides que sufren pérdida acrosómica 15 minutos después de entrar en contacto con el sulfato de celulosa también es dependiente de la dosis. Con una concentración de Ushercell de 52 ng/ml obtenemos una pérdida acrosomal del 50% de los espermatozoides. Sin embargo, es a los 1,7 µg/ml cuando se consigue un 99.9% de pérdidas acrosomales (Figura 3) (5).

Figura 2: reducción de la actividad de la hialuronidasa (5).

Figura 3:  proporción de espermatozoides que sufren perdida acrosómica 15 minutos después del tratamiento (5).

Ushercell, además de actuar como anticonceptivo, es un microbicida. Muchos microorganismos patógenos emplean distintos tipos de proteinasas y hialuronidasas para penetrar e invadir tejidos, por lo que de la misma manera que en los espermatozoides, su capacidad penetrante se ve inhibida. Es efectivo contra virus como el herpes virus, HSV-1 y HSV-2, Neisseria Gonorrhoeae, y Chlamydia trachomatis. Posee un efecto antimicrobiano selectivo por lo que es improbable que esté mediado por mecanismos citotóxicos no específicos (5).

Si fuera un agente citotóxico, la inmovilización de los espermatozoides se daría de manera irreversible y este agente afectaría al crecimiento de Lactobacillus gasseri (implicado en la bajada de pH vaginal garantizando protección frente a otros microorganismos patógenos). Sin embargo, el estudio de la motilidad espermática y el crecimiento de Lactobacillus demuestra lo contrario (Figuras 4 y 5 respectivamente) (5).

 

Figura 4: movilidad espermática estable en concentraciones normales del tratamiento (5).

Figura 5: crecimiento de Lactobacillus no afectado por Urshercell (5). 

La movilidad espermática se ve afectada únicamente a concentraciones de Ushercell de unos 50 mg/ml. Este fármaco tiene un efecto citotóxico para los espermatozoides únicamente a estas concentraciones, que representan una concentración 50 veces superior de la requerida para impedir la fecundación (Figura 4) (5).

El efecto no citotóxico del sulfato de celulosa se ve corroborado por el crecimiento de Lactobacillus en ausencia y presencia de 5 mg/ml de Ushercell respectivamente (Figura 5) (5).

Estudios realizados in vivo en humanos demuestran que el gel Ushercell de sulfato de celulosa posee un buen perfil de seguridad, puede ser un producto anticonceptivo vaginal muy eficaz. Las probabilidades acumulativas de embarazo comparando Ushercell (barra punteada) y un anticonceptivo ya comercializado (nonoxynol-9) son menores en el primero (Figura 6) (9). Es incluso más seguro y menos irritante para mujeres y hombres que nonoxynol-9 (10).

Figura 6: comparación de la tasa acumulativa de embarazo de Ushercell (barra punteada) y nonoxynol-9 en diferentes concentraciones (9).

Inmunoanticoncepción

La inmunoanticoncepción es un método de anticoncepción que consiste en la creación de una respuesta inmune que impida la fecundación mediante la aplicación de vacunas anticonceptivas. Es un procedimiento investigado sobre todo en animales con la idea de establecer un control de la fertilidad en aquellas especies que suponen un problema en los ecosistemas por superpoblación; por otra parte, resultaría eficaz como alternativa a la castración. Además, también podría suponer un método de anticoncepción alternativo en humanos (11).

El desarrollo de estas vacunas anticonceptivas se centra en la formación de anticuerpos cuyo objetivo es evitar la producción de gametos (GnRH o FSH) o su funcionalidad (antígenos espermáticos o de la zona pelúcida) (12). En la actualidad, las vacunas anti-GnRH y la PZP (Porcine Zona Pellucida) son las más investigadas en animales domésticos y silvestres (11).

La PZP es una vacuna que utiliza como antígenos proteínas de la zona pelúcida extraída de ovarios porcinos. Estos estimulan la producción de anticuerpos que se unen a receptores espermáticos que se encuentran en la superficie del ovocito, impidiendo que el espermatozoide se una a la zona pelúcida y previniendo así la fecundación. La aplicación de esta vacuna puede ser mediante una o varias dosis, y su efecto es además, reversible. Este método anticonceptivo ha sido probado en numerosas especies de animales como ratas, caballos y ciervos. En todos los casos esta vacuna disminuye notablemente las tasas de fecundación y de partos (13–15).

La vacuna anti-GnRH consiste en la formación de péptidos que inmunizan al individuo macho contra la liberación de GnRH desde el hipotálamo, impidiendo la liberación de gonadotropinas, y, consecuentemente, imposibilitando la espermatogénesis. Así lo han demostrado estudios en ratas, en donde el número de espermatozoides es mucho menor en los túbulos seminíferos de ratas inmunofecundadas (ilustración 1 c y d) que en las ratas control y las no sensibles al tratamiento (ilustración 1 a, b, e y f) (16).

Ilustración 1:  túbulos seminíferos de ratas control (a y b), ratas inmunofertilizadas (c y d) y ratas no respondedoras (e y f) (16).

En la inmunoanticoncepción es muy importante identificar epítopos específicos que se encuentran en la superficie de los espermatozoides o de la zona pelúcida y que no se expresen en otras zonas. Se conoce que un 70% de los hombres que han sido sometidos a una vasectomía producen anticuerpos anti-espermatozoides (ASA) y entre un 2-30% de los casos de infertilidad están asociados con la presencia de ASA tanto en el hombre como en la mujer (17). Estas personas que producen estos anticuerpos de forma espontánea son infértiles, pero sanas, por lo que pueden ser objeto de estudio para la identificación de este tipo de epítopos (18).

Ningún anticuerpo anti-espermatozoides ha llegado a fase de estudio clínico I o II en humanos, aunque sí que hay proyectos de investigación en primates no humanos. Además, algunos de los que se han estudiado, efectivamente han demostrado inhibir la función espermática in vitro (19).

Todo esto demuestra que la inmunoanticoncepción es una metodología muy amplia y sigue siendo objeto de estudio tanto en animales como en humanos. Sin embargo, hay que resolver problemas como la variabilidad causada por las diferencias en la respuesta inmune entre individuos (19).

Conclusión.

Los tres métodos presentados en esta revisión requieren un conocimiento exhaustivo del funcionamiento espermático, así como de su estructura, ya que el fin de los tratamientos es impedir su función natural de fecundación actuando sobre alguna de las vías previas a la fecundación.

Vasalgel, un polímero de alto peso molecular que impide el paso de los espermatozoides por el conducto deferente; Ushercell, que inhibe la hialuronidasa y provoca una reacción acrosómica temprana; y las vacunas inmunológicas, las cuales evitan la formación de gametos o su función, son métodos que se encuentran en estudio y que parecen garantizar resultados prometedores.

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