¿Son los tratamientos quimioterapéuticos seguros para mantener la fertilidad masculina?

 ¿Son los tratamientos quimioterapéuticos seguros para mantener la fertilidad masculina?

Autoras: Rocío Morilla Domínguez, Verónica Villar García, Malen Zabala Goikoetxea

Los últimos años se ha observado un aumento del número de supervivientes de cáncer gracias a los progresos de la medicina, la atención médica y a los avances en los tratamientos de dicha enfermedad.  

Debido a este aumento de supervivientes y a la mejora de su calidad de vida se han podido observar los diferentes efectos secundarios a largo plazo de los tratamientos quimioterápicos. Uno de estos efectos es la infertilidad masculina ya que recientemente se ha demostrado que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar a los testículos en todas las etapas de la vida (1).

¿Qué es la espermatogénesis? 

El proceso de formación de los espermatozoides se conoce como espermatogénesis (3). Es un evento complejo que tiene lugar en los testículos, a nivel de los túbulos seminíferos, y finaliza con la producción de los gametos masculinos, conocidos como espermatozoides. Este evento se divide en varias etapas que son la proliferación de espermatogonias, la diferenciación de las espermatogonias en espermatocitos, la división meiótica de los espermatocitos en espermátidas, la maduración de las espermátidas y, por último, la liberación de espermatozoides maduros al lumen del túbulo testicular (2) (Imagen 1). Mediante este proceso se consigue que las células madre espermatogonias se dividan para dar lugar a los espermatozoides.

Imagen 1: Representación de los principales eventos de diferenciación durante la espermatogénesis: de célula germinal hasta espermatozoides a través de eventos de meiosis y mitosis (3). 

El proceso completo se extiende durante, aproximadamente, 70 días, y la cantidad de espermatozoides en la producción diaria de esperma por hombre oscila entre los 150 y 275 millones (2). Durante la espermatogénesis tienen lugar diferentes tipos de divisiones y de cambios a nivel celular (3). Las estructuras del aparato reproductor masculino desarrollan importantes papeles en la espermatogénesis y ayudan a que se lleve a cabo correctamente:

• Túbulos seminíferos: Son las unidades funcionales de los testículos (2), siendo su principal componente (3). Consisten en una membrana que rodea a células de Sertoli y a células germinales en distintos estadíos de maduración (2). La espermatogénesis se lleva a cabo en estos túbulos (3).  

• Células de Leydig: Se agrupan en posiciones estratégicas entre los vasos sanguíneos y los túbulos seminíferos. Tienen forma poligonal y son la fuente principal de testosterona en los machos. Este producto se forma a partir del colesterol mediante un complejo proceso en el que participan diferentes enzimas citoplasmáticas y mitocondriales (2). 

• Células de Sertoli: Son consideradas imprescindibles para el proceso de la espermatogénesis y ocupan el 17-20% del epitelio de los túbulos seminíferos. Tienen una forma irregular con un núcleo prominente, aunque su morfología cambia constantemente. Tienen una función importante en la embriología de los testículos, ya que la diferenciación de este tipo celular marca el inicio del desarrollo gonadal masculino en los embriones (2). Por otra parte, también aportan soporte estructural, funcional y metabólico a las células germinales (3).

• Células germinales: Son las únicas células humanas capaces de llevar a cabo la meiosis. Es una familia celular cuyo único propósito es convertirse en espermatozoides y transmitir la información genética a través de las generaciones. Se localizan en el interior de los túbulos seminíferos y se distribuyen de manera ordenada (2). 

¿Qué es la quimioterapia? 

La quimioterapia es el tratamiento más eficaz y utilizado contra el cáncer (4). Consiste en el uso de fármacos para destruir las células cancerosas, actuando sobre las células activas; es decir, aquellas que están en crecimiento y se dividen o proliferan para dar lugar a otras células. La base de la quimioterapia es el ritmo de división de las células, ya que ataca y tiene un mayor efecto en aquellas células que se dividen más rápido, como son las células cancerígenas (5, 6). Sin embargo, los agentes quimioterapéuticos utilizados son muy fuertes y pueden dañar a otras células activas y  sanas, causando efectos secundarios. Por ejemplo, un efecto muy visible y conocido de estos tratamientos es la pérdida de pelo de todo el cuerpo, pero también podrían llegar a afectar a la fertilidad (1, 7). 

¿Cómo  se pueden clasificar los agentes quimioterapéuticos?

Los agentes quimioterapéuticos pueden actuar sobre las células en distintas fases del ciclo celular y se clasifican principalmente según su estructura química y su mecanismo de acción: agentes alquilantes, intercalantes, antimetabolitos o venenos del huso (1).  Por ejemplo, los agentes alquilantes evitan que las células cancerígenas proliferen causando daños en su ADN, y pueden actuar en cualquiera de las fases del ciclo celular (8).

Los agentes quimioterapéuticos también han podido ser clasificados en función de su efecto en la fertilidad masculina (Tabla 1). La administración de agentes alquilantes está asociada con un altísimo riesgo de infertilidad; el uso de agentes intercalantes del ADN, antimetabolitos y venenos del huso, en cambio, implica un riesgo moderado o bajo (1). 

Cabe destacar que aunque esta clasificación no es completamente fiable debido a la falta de información y estudios, puede ser de gran ayuda para los médicos para derivar mejor a los pacientes y para aconsejarles la preservación de fertilidad (9).

Tabla 1. Figura que muestra los tipos de fármacos quimioterápicos y su efecto en la fertilidad masculina (1).

¿Cuáles son los efectos de la quimioterapia en la fertilidad masculina?

La quimioterapia puede afectar a la fertilidad masculina a diferentes niveles (Tabla 2), en función del tipo de tumor, su localización, el tipo de fármaco utilizado, el régimen  y dosis de administración, la edad de exposición a la quimioterapia y el momento del diagnóstico.

La exposición a tratamientos quimioterápicos durante la infancia puede alterar el desarrollo normal de los testículos, pudiendo afectar a las células somáticas (células de Leydig y de Sertoli), espermatogonias, espermatocitos y a los espermatozoides (1):

El tratamiento puede producir daño en las células de Leydig y de Sertoli, pudiendo modificar el control hormonal de estas células. También se ha observado una reducción de la cantidad de espermatogonias en niños y de la calidad seminal y de alteraciones a nivel del ADN en adolescentes.

La mayor parte de los estudios se han realizado en varones a los que se les han administrado agentes  quimioterapéuticos durante la edad adulta, de forma que se ha podido demostrar que estos fármacos tienen los numerosos efectos que se explican a continuación.

El éxito de la espermatogénesis depende de un correcto balance hormonal, de forma que después de la quimioterapia los hombres muestran una alteración de las células de Leydig y de Sertoli asociado a una desregulación hormonal (inhibina B y FSH). Las células de Leydig parecen ser más resistentes a la quimioterapia que las células germinales o de Sertoli (1). Por otro lado, se han descrito mala calidad seminal, descensos en la concentración, movilidad y volumen del semen, aumento de alteraciones en el ADN y de espermatozoides con formas anormales debido al tratamiento quimioterápico.

Por ejemplo, en pacientes con Linfoma de Hodgkin se han detectado distintos grados de azoospermia (ausencia de espermatozoides en el semen) u oligozoospermia (baja concentración de espermatozoides en el semen), de forma que el 63% de éstos desarrollaron azoospermia irreversible (10). Una vez que finaliza el tratamiento de cáncer, comienza un periodo de recuperación que depende de la supervivencia de las células germinales y de su regeneración, cuando los tratamientos de Linfoma de Hodgkin no afectan a estas células madre normalmente se recuperan la fertilidad y el recuento normal de espermatozoides 12 semanas después de finalizar la quimioterapia (1,11).

Existen muchos tratamientos contra el cáncer que destruyen las células madre produciendo una azoospermia prolongada. Este es el caso de los tratamientos con agentes alquilantes como puede ser el MOPP para el linfoma de Hodgkin, causando una azoospermia que dura al menos 14 meses después de terminar el tratamiento. En algunos casos la azoospermia sigue presente incluso 20 años después, y además, aunque los pacientes recuperen la espermatogénesis, la mayoría presentan un bajo recuento espermático (1). 

Los varones que han sido sometidos a tratamientos quimioterápicos durante alguna de las etapas de su vida tienen menos probabilidades de tener descendencia que la población general, aunque no existe un aumento del riesgo de que sus hijos tengan anomalías (1).

Tabla 2. Resumen de los efectos del tratamiento quimioterapéutico en la fertilidad masculina (1). 

Bibliografía

1.- Delessard, M., Saulnier, J., Rives, A., Dumont, L., Rondanino, C., & Rives, N. (2020). Exposure to chemotherapy during childhood or adulthood and consequences on spermatogenesis and male fertility. International journal of molecular sciences, 21(4), 1454.

2.- Neto, F. T., Bach, P. V., Najari, B. B., Li, P. S., & Goldstein, M. (2016). Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Seminars in cell & developmental biology, 59, 10–26. 

3.- Sharma, R., & Agarwal, A. (2011). Spermatogenesis: an overview. In Sperm chromatin (pp. 19-44). Springer, New York, NY.

4.- Kato, M., & Manabe, A. (2018). Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics International, 60(1), 4-12.

5.- American Society of Clinical Oncology (mayo de 2018). Qué es la quimioterapia. https://www.cancer.net/es/desplazarse-por-atencion-del-cancer/como-se-trata-el-cancer/quimioterapia/qu%C3%A9-es-la-quimioterapia

6.- American Society of Clinical Oncology (agosto de 2017) Efectos secundarios de la quimioterapia. https://www.cancer.net/es/desplazarse-por-atenci%C3%B3n-del-c%C3%A1ncer/c%C3%B3mo-se-trata-el-c%C3%A1ncer/quimioterapia/efectos-secundarios-de-la-quimioterapia 

7.- Nacional Health Service (enero de 2020) Overview: Chemotherapy https://www.nhs.uk/conditions/chemotherapy/ 

8.- American Cancer Society (noviembre de 2019) How Chemotherapy Drugs Work. How Chemotherapy Drugs Work (cancer.org)

9.-  Huleihel, M., & Lunenfeld, E. (2020). Approaches and technologies in male fertility preservation. International Journal of Molecular Sciences, 21(15), 5471.

10.- Bahadur, G., Ozturk, O., Muneer, A., Wafa, R., Ashraf, A., Jaman, N., Patel, S., Oyede, A.W., Ralph, D.J. (2005). Semen quality before and after gonadotoxic treatment. Hum. Reprod., 20, 774–781.

11.- Meistrich, M. L. (2013). Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis in humans. Fertility and sterility, 100(5), 1180-1186.

La cafeína y los espermatozoides: ¿amigos o enemigos?

La cafeína es una molécula muy conocida por todo el mundo que destaca gracias a su acción estimulante sobre el sistema nervioso central. Es ampliamente consumida a diario por gran parte de la población y, de hecho, hay quienes afirman no poder despertar con energía sin el efecto de esta. En este sentido, seguro que todos conocemos a alguien que cuando madruga dice: “yo sin un café no soy persona”. Aunque lo primero que pensamos cuando escuchamos cafeína es el café, también está presente en muchos otros productos que consumimos diariamente, tales como: té, bebidas energéticas, algunos medicamentos e, incluso, el chocolate.

Figura 1. Cantidad de cafeína (mg) en productos de consumo diario. (Recuperado de https://www.mens-app.es/cafeina-y-fertilidad-masculina/)

Además de estas propiedades estimulantes, la cafeína presenta ciertos efectos negativos. Entre estos destacan la hipertensión, el insomnio y ciertos problemas de salud como, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, quizás nos sorprenderíamos si conociésemos que también influye en la fertilidad. Varios estudios demuestran que puede afectar a la fertilidad femenina, pues se ha visto que altera los niveles hormonales durante el ciclo menstrual o que provoca ciclos más cortos de lo normal (menos de 28 días). No obstante, cuando hablamos de fertilidad no podemos pasar por alto el factor masculino. En este caso, se han publicado numerosos artículos científicos en relación a cómo afecta la cafeína a la reproducción en el varón y, como consecuencia, a los espermatozoides o gametos masculinos. 

Para evaluar cómo afecta la cafeína en la calidad espermática se han realizado diferentes estudios considerando los parámetros establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS): viabilidad, motilidad, morfología, volumen y concentración espermática. Según los estudios publicados, el consumo de cafeína mejora tanto la viabilidad como la motilidad de los espermatozoides. De hecho, se ha visto que la cafeína mejora la actividad de la mitocondria, que es un orgánulo o parte de la célula que se encarga de proporcionarle energía, la cual es muy necesaria para la motilidad del espermatozoide, entre otras funciones.

En cuanto a la morfología de los espermatozoides y volumen seminal en el eyaculado en personas que consumen varias tazas de café no existe un consenso ya que varios estudios no encuentran diferencias en estos parámetros con relación a la exposición de cafeína. No obstante, otros científicos demuestran que existen más formas anormales en los espermatozoides de varones que toman de 1 a 3 tazas de café al día, además de una tendencia a presentar volúmenes seminales inferiores. Por otro lado, en relación con la concentración espermática también existe discrepancia entre los resultados de los estudios publicados pues mientras algunos estudios asociaron un mayor consumo de cafeína con un aumento de la concentración espermática, otros no encontraron diferencias.

 

Figura 2. Algunas de las posibles alteraciones encontradas en los espermatozoides respecto a su concentración, movilidad o malformaciones. (Recuperado de https://www.reproduccionasistida.org/calidad-del-semen-con-obesidad/)

Diversos estudios además han analizado cómo afecta al ADN espermático, y señalan que el consumo elevado de cafeína, lo que corresponde a más de tres tazas de cafés al día, aumenta el daño en el ADN lo que puede provocar alteraciones genéticas al fecundar al óvulo, aumentando el riesgo de defectos en el desarrollo del feto y enfermedades genéticas. Sin embargo, en un estudio en ratas se ha observado que la cafeína a bajas dosis tiene un posible efecto protector frente a ROS. Los ROS son especies reactivas de oxígeno que son necesarias en el tracto genital masculino, pero que cuando se desequilibran, afectan negativamente a las células espermáticas (afectando a la integridad de su ADN) y a la calidad del semen. Así, la cafeína a bajas dosis podría actuar como antioxidante, disminuyendo el efecto dañino de los ROS y, al final, reduciendo el daño producido en el ADN de los espermatozoides. Además, también se ha visto que tomar cafeína se relaciona con mayores niveles de testosterona en el varón, la hormona masculina por excelencia.

Con respecto al efecto de la cafeína en las técnicas de reproducción asistida, diversos estudios apuntan a que, gracias a su efecto estimulante, se ha comprobado que mejora la motilidad de los espermatozoides tras su descongelación. Así, también se utiliza en procedimientos in vitro de mejora del espermatozoide previos a su uso. Además, se ha observado que, en parejas sometidas a ciclos de reproducción asistida, un consumo moderado de cafeína en el hombre no tiene efectos sobre la fertilidad, la probabilidad de embarazo o la de nacimiento. Sin embargo, una alta ingesta sí las disminuye, y en caso de embarazo, aumentaría la probabilidad de que fuera un embarazo múltiple.

Como conclusión, se podría decir que el consumo moderado de cafeína se asocia a mayores niveles de testosterona. Sin embargo, una alta ingesta (más de tres tazas de café/día) sería perjudicial, dañando el ADN espermático y provocando posibles alteraciones genéticas en el embrión. Por otro lado, se han asociado bajas dosis con un posible efecto antioxidante, beneficioso para proteger dicho ADN. Por último, se ha estudiado el efecto de la cafeína en los resultados obtenidos en técnicas de reproducción asistida, de forma que la ingesta de cafeína estaría relacionada con la fertilidad masculina en general y con los resultados de TRA, por lo que las parejas que quieren tener hijos, sobre todo si tienen algún problema, deberían de moderar el consumo por precaución. Aun así, se necesitan más estudios para que estas afirmaciones sean concluyentes y se pueda establecer una única hipótesis sobre los efectos de esta sustancia.

BIBLIOGRAFÍA

Akomolafe, S. F., Olasehinde, T. A., Ogunsuyi, O. B., Oyeleye, S. I., & Oboh, G. (2019). Caffeine improves sperm quality, modulates steroidogenic enzyme activities, restore testosterone levels and prevent oxidative damage in testicular and epididymal tissues of scopolamine-induced rat model of amnesia. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 71(10), 1565–1575.

Dias, T. R., Alves, M. G., Casal, S., Silva, B. M., & Oliveira, P. F. (2016). The single and synergistic effects of the major tea components caffeine, epigallocatechin-3-gallate and l-theanine on rat sperm viability. Food and Function, 7(3), 1301–1305.

Harrison, R.F., Sheppard, B.L., & Kaliszer, M. (1980). Observations on the Motility, infrastructure and Elemental Composition of Human Spermatozoa Incubated with Caffeine. Andrologia, 12, 34–42.

Jensen, T.K., Swan, S.H., Skakkebaek, N.E., Rasmussen, S., Jørgensen, N. (2010). Caffeine intake and semen quality in a population of 2,554 young Danish men. American Journal of Epidemiology, 171:883–891.

Karmon, A. E., Toth, T. L., Chiu, Y. H., Gaskins, A. J., Tanrikut, C., Wright, D. L., et al. (2017). Male caffeine and alcohol intake in relation to semen parameters and in vitro fertilization outcomes among fertility patients. Andrology, 5(2), 354–361.

Marshburn, P.B., Sloan, C.S., & Hammond, M.G. (1989). Semen quality and association with coffee drinking, cigarette smoking, and ethanol consumption. Fertility and Sterility, 52, 162–165.

Pariz, J.R. & Hallak, J. (2016). Effects of caffeine supplementation in post-thaw human semen over different incubation periods. Andrologia, 48, 1049–1054.

Ricci, E., Viganò, P., Cipriani, S., Somigliana, E., Chiaffarino, F., Bulfoni, A., & Parazzini, F. (2017). Coffee and caffeine intake and male infertility: A systematic review. Nutrition Journal, 16(1), 1–14.

Schmid, T. E., Eskenazi, B., Baumgartner, A., Marchetti, F., Young, S., Weldon, R., et al. (2007). The effects of male age on sperm DNA damage in healthy non-smokers. Human Reproduction, 22(1), 180–187.

Slanina, T., Miškeje, M., Tirpák, F., Błaszczyk, M., Formicki, G., & Massányi, P. (2018). Caffeine strongly improves motility parameters of Turkey spermatozoa with no effect on cell viability. Acta Veterinaria Hungarica, 66(1), 137–150.

Wesselink, A. K., Wise, L. A., Rothman, K. J., Hahn, K. A., Mikkelsen, E. M., Mahalingaiah, S., & Hatch, E. E. (2016). Caffeine and caffeinated beverage consumption and fecundability in a preconception cohort. Reproductive Toxicology, 62, 39–45.

Zakir, Z., Hassan, M. (2013). Caffeine (1,3,7-trimethylxanthine): the good and the bad; a review. Journal of Public Health and Biological Sciences, 2(4):313-323.

 Realizado por: Clara Agudo, Sara Chulián, Andrés Prieto, Noelia López

Efecto de la cafeína en la fertilidad masculina

Introducción

La cafeína, también denominada 1,3,7-trimetilxantina, es el compuesto más representativo del grupo de los alcaloides que conforman las metilxantinas. A pesar de que es posible fabricarla artificialmente, se encuentra de forma natural en más de 60 especies de plantas, siendo las fuentes más conocidas las hojas de té y, sobre todo, los granos de café. Esta molécula con propiedades psicoactivas y estimulantes del sistema nervioso central (SNC), se encuentra en numerosos productos de consumo diario (café, té, bebidas energéticas, algunos medicamentos e, incluso, chocolate) y, por lo tanto, forma parte de la ingesta rutinaria de gran parte de la población (Akomolafe et al., 2019; Dias et al., 2015; Dias et al., 2016).

Se conoce que la cafeína aumenta las tasas metabólicas celulares, así como las concentraciones de ácidos grasos libres y glucosa en sangre. Algunos de sus mecanismos de acción más relevantes parecen ser el antagonismo de los receptores de la adenosina (debido a que ambas moléculas presentan una gran similitud estructural con un doble anillo de unión) (Dias et al. 2015), y la inhibición que ejerce la cafeína sobre la fosfodiesterasa que degrada el AMPc a 5’-AMPc (Slanina et al., 2018). Una de las características de la cafeína es la capacidad que presenta para atravesar sin dificultad las membranas biológicas y absorberse rápidamente, de hecho, alcanza su pico en sangre pasados 15-45 minutos tras su consumo. Una vez absorbida, se distribuye a diversos tejidos y se descompone en metabolitos con distintas acciones farmacológicas (Dias et al. 2015; Ricci et al., 2017).

Figura 1. Estructura química de la cafeína (Zakir et al., 2013).

Muchos estudios relacionan su efecto con algunos de los principales problemas de salud tales como enfermedades cardiovasculares o coronarias, trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades cognitivas como el Alzheimer o trastornos reproductivos (Akomolafe et al., 2019; Dias et al. 2015). En este último caso, existen estudios que demuestran que la cafeína puede tener implicación sobre la fertilidad femenina al reducir los niveles de estrógenos y progesterona en la fase lútea, aumentar el riesgo de ciclos menstruales cortos o estimular la ovulación. Del mismo modo, se han publicado numerosos artículos acerca de cómo afecta a la fertilidad masculina y, consecuentemente, a los espermatozoides (Wesselink et al., 2016). En este sentido y en relación con el mecanismo de acción, se ha sugerido que la adenosina y sus antagonistas podrían influir en el sistema reproductivo masculino y, más concretamente, varios estudios han demostrado la presencia de receptores de adenosina en las células de Sertoli. Así, tanto en la vida fetal como en la adulta, la cafeína puede actuar indirectamente al afectar el eje neuroendocrino reproductor o bien mediante un efecto tóxico directo sobre el epitelio germinativo (Dias et al. 2015; Ricci et al., 2017). Además, estudios han publicado que las metilxantinas provocan efectos sobre la motilidad espermática, la capacitación y los procesos de fertilización in vitro en mamíferos (Rota et al., 2019).

Efecto de la cafeína en la calidad espermática 

El estudio del efecto de la cafeína en la calidad espermática se realiza con el análisis de diversos parámetros. La Organización Mundial de la Salud (OMS, 2010) establece unos análisis para conocer la calidad espermática, dando valores de referencia a cada uno de ellos. Estos parámetros que vamos a estudiar son: viabilidad, volumen, concentración, morfología, y motilidad.

-          Viabilidad. En los testículos de ratas en los que previamente se habían inducido alteraciones en los parámetros seminales (mediante escopolamina), se vio una mejora en la viabilidad de los espermatozoides. Esto sugiere que la cafeína puede tener el potencial para prevenir lesiones oxidativas o daños en los espermatocitos (Akomolafe et al., 2019).

Figura 2. Efecto de la cafeína en la viabilidad espermática en tejido testicular de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

-          Volumen. Ningún estudio encontró una relación significativa entre la ingesta de cafeína y el volumen de semen. A pesar de ello, algunos estudios encontraron volúmenes de semen inferiores en hombres con un consumo superior de cafeína (café o cola) respecto a los que consumían menos o no consumían, aunque no eran resultados significativos, sí seguían esa tendencia (Ricci et al., 2017).

-          Concentración. Hay controversia con este parámetro. Algunos estudios han demostrado que la ingesta de cafeína se asocia con una disminución de la concentración y recuento total de espermatozoides a medida que aumenta la ingesta (Ricci et al., 2017; Wesselink et al., 2016; Jensen et al., 2010), mientras que otros no observaron una asociación entre este parámetro y la cafeína. Sin embargo, un único estudio (Marshbun et al., 1989) encontró un aumento de la concentración espermática mayor en aquellos que bebían de 1 a 3 tazas de café/día, en comparación con los que no tomaban y con los que tomaban 4 o más (Ricci et al., 2017).

-          Morfología. Según algunos estudios la cafeína puede producir diferentes anormalidades ultraestructurales en la morfología espermática en humanos (Harrison et al., 1980; Slanina et al., 2018). Estas diversas anormalidades prevalecen entre los hombres que beben de 1 a 3 tazas de café/día, pero no encontraron diferencias entre los que toman 4 o más. Sin embargo, otros estudios no vieron daños producidos por la cafeína (Barkay et al., 1984; Ricci et al., 2017; Slanina et al., 2018; Vine et al., 1997).

-          Motilidad. Muchos estudios han observado en numerosas especies de mamíferos como el humano, que la cafeína aumenta la motilidad espermática (de Wagenaar et al., 2016; Slanina et al., 2018; Wesselink et al., 2016). Esto se debe al efecto inhibitorio producido por la cafeína en la actividad de la cAMP-fosfodiesterasa, que conduce a niveles elevados de cAMP intracelular, que actúa aumentando la motilidad espermática (Slanina et al., 2018). Aunque otros estudios no indicaron ninguna diferencia significativa que relacione el consumo de cafeína con la motilidad (Ricci et al., 2017).

Tras un estudio de incubación de espermatozoides post-criopreservación con cafeína se asoció con un aumento de la motilidad y de la actividad mitocondrial, lo que sugiere que la cafeína actúa sobre el mecanismo de energía mitocondrial, resultando en un aumento de la motilidad (Pariz & Hallak, 2016).

Figura 3. Efecto de la cafeína en la movilidad espermática en tejido testicular de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

Efectos de la cafeína sobre la integridad del ADN espermático 

La cafeína está considerada como un factor externo que incrementa los valores de fragmentación del ADN espermático. Diversos estudios resaltan que el consumo elevado de cafeína aumenta el daño en el ADN del espermatozoide, generando roturas de doble cadena (Gosálvez et al., 2008; Schmid et al., 2007). El daño en el ADN puede convertirse en aberraciones cromosómicas y mutaciones genéticas al fertilizar, lo que aumenta el riesgo de defectos en el desarrollo y descendencia con enfermedades genéticas (Schmid et al., 2007).

Un estudio realizado describe que más de 3 tazas de café diarias (~ 300 mg/día de cafeína) es un factor de riesgo para el daño del ADN del esperma, independiente de la edad, ya que observaron que los hombres con un consumo diario sustancial de cafeína aumentan el daño en los espermatozoides asociado a roturas de doble cadena (Schmid et al., 2007) Exponen dos posibles actividades biológicas que pueden explicar dichos hallazgos. La cafeína es un alcaloide y sus productos metabólicos, la teobromina y la xantina, pueden reducir el cobre de Cu(II) a Cu(I), lo que conduce a la generación de radicales de oxígeno (Shamsi et al., 1995). La generación de radicales de oxígeno aumenta el estrés oxidativo, generando roturas de doble cadena en el ADN (Azam et al., 2003). Además, la cafeína inhibe la reparación de la doble cadena (Sarkaria et al., 1999), lo que puede explicar el aumento del daño del ADN después de su consumo excesivo.

 Efecto de la cafeína sobre la testosterona

Estudios en varones han demostrado que la ingesta de cafeína se asocia con mayores niveles de testosterona (Ramlau-Hansen et al., 2008), lo cual puede ser debido a la alteración del perfil glucolítico y oxidativo que la cafeína induce sobre las células de Sertoli (Ricci et al., 2017). Además, un estudio establece que puede ser positiva para prevenir el hipogonadismo y mejorar la función sexual ya que se comprobó que la cafeína aumentó los niveles de testosterona en ratas tratadas frente al grupo control y restableció dichos niveles cuando se habían visto reducidos por una alteración de la fertilidad de las ratas inducida en el laboratorio con escopolamina (Akomolafe et al., 2019).

Figura 4. Efecto de la cafeína en los niveles de testosterona en tejido testicular de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

Efecto de la cafeína sobre el daño oxidativo (ROS) en tejido epididimario y testicular 

Las células espermáticas presentan altas tasas metabólicas asociadas a producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). En cantidades controladas, estos son necesarios para el funcionamiento de estas células. Sin embargo, un desequilibrio de estos ROS como consecuencia, entre otros, de estrés oxidativo, provoca daños celulares (como peroxidación lipídica), disminuyendo la viabilidad espermática y afectando en última instancia a la calidad del semen (Dias et al., 2016).

 Los puntos de mayor estrés oxidativo del tracto genital masculino son el testículo y el epidídimo, por lo que los estudios se han centrado en la relación de estos tejidos con la cafeína. En varios estudios en ratas, donde se había inducido el daño oxidativo (cadmio, escopolamina, etc.), la cafeína demostró un efecto protector atenuando significativamente los niveles de ROS en ambos tejidos (5 y 25 mg/kg). Según apuntan, esto podría deberse a la actividad de la cafeína actuando como un antioxidante no enzimático, que reacciona con el ROS (actuando como agente reductor) como mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo. Así, la cafeína podría ser una terapia eficaz para aliviar la carga de los radicales libres inducidos y por tanto daño oxidativo en los tejidos testiculares y epididimarios, suponiendo así un menor daño en el ADN de los espermatozoides (Akomolafe et al., 2019).

Figura 5. Efecto de la cafeína en los niveles de ROS en (a) tejido testicular y (b) epididimario de ratas inducidas con escopolamina. CAF: cafeína, SCOP: escopolamina, DON: donepezil (Akomolafe et al., 2019).

Respecto al humano, se ha visto como la cafeína redujo la peroxidación lipídica y la oxidación de proteínas (por actuación de los ROS) en las células de Sertoli (Akomolafe et al., 2019). Por otro lado, se ha asociado el consumo rutinario de café con la integridad del ADN espermático, pareciendo estar asociado a roturas de doble cadena del ADN y aneuploidías, ya mencionado anteriormente( Ricci et al., 2017). Así, existe una evidente controversia sobre la correlación entre el consumo de cafeína y la posible fragmentación del ADN espermático en humanos, entre otros motivos por la falta de uniformidad en la metodología seguida en los distintos estudios.

También se han estudiado otras sustancias con cafeína, como el té, no observando cambios en la peroxidación lipídica tras la adición de esta a espermatozoides humanos almacenados a temperatura ambiente tras descongelación. Sin embargo, esta cafeína fue testada de forma pura individualmente y en combinación con otros componentes mayoritarios del té. Así, en principio la cafeína presente en el té no ayuda a mantener la pérdida de viabilidad que suele ocurrir tras descongelación por estrés oxidativo, pero esto podría cambiar si se adiciona directamente té sobre los espermatozoides (Dias et al., 2016).

La importancia de la cafeína en las técnicas de reproducción asistida (TRA)

El éxito de las TRA actuales depende de numerosos factores, incluyendo a los relacionados con la propia manipulación y mantenimiento de los gametos y embriones (Dias et al., 2016).

En numerosos estudios se ha comprobado que la adición de cafeína en los medios de descongelación ha mejorado la motilidad tras la descongelación (porcentaje de espermatozoides móviles aumentado). Esto se ha demostrado en humanos y en animales domésticos como el perro, toros, verracos, carneros o sementales. En verracos, se ha demostrado la asociación entre esta adición post-descongelación y una mejora de las tasas de embarazo y parto (Pariz & Hallak, 2016; Slanina et al., 2018).

Así, gracias a su efecto estimulante, la cafeína se utiliza en procedimientos in vitro de hiperactivación, capacitación e inducción de reacción acrosómica (Rota et al., 2019), sin afectación en la integridad del espermatozoide (Slanina et al., 2018).

Por otro lado, varios estudios han estudiado la influencia del consumo de cafeína sobre los resultados de las TRA. Mientras un estudio de cohorte prospectivo concluye que el consumo de cafeína masculina no tiene efectos sobre fertilización, embarazo y nacidos vivos (Klonoff-Cohen et al., 2002), otros asocian la alta ingesta de cafeína con una menor probabilidad de embarazo clínico y de nacidos vivos por ciclo de TRA, especialmente cuando este consumo de cafeína es diario (≥ 272 mg/día) (Karmon et al., 2017).

Curiosamente, en este estudio se vio que aumentando las cantidades de cafeína en 100 mg/día adicionales, aumentaba significativamente el riesgo de gestaciones múltiples en 2.2 y 3.0 veces cuando era de forma progresiva y diaria (Klonoff-Cohen et al., 2002), y justo en la semana del inicio del tratamiento, respectivamente (Ricci et al., 2017).

Además hay autores que apuntan que los efectos de la cafeína sobre algunos pacientes podrían estar determinados por la diversidad genética, por ejemplo las variantes del gen CYP1A2 que afectan al metabolismo de la cafeína (Minguez-Alarcon et al., 2018). Por lo que aunque la cafeína no tenga un efecto negativo claro según algunos estudios, parece razonable que si se desea concebir se tome precauciones con respecto su toma.

Otro aspecto a tener en cuenta es el azúcar utilizado para endulzar las bebidas con cafeína. Hay hallazgos que demuestran que una mayor ingesta de bebidas azucaradass están asociados con una disminución de nacidos vivos en pacientes sometidos a TRA y una menor fecundabilidad (Mínguez-Alarcón et al., 2018).

 Conclusiones

- Los parámetros espermáticos se ven afectados por la cafeína, encontrando una mejora en la viabilidad y motilidad.

-La ingesta de cafeína se asocia con mayores niveles de testosterona.

- La cafeína, en dosis moderadas, atenúa los daños oxidativos en tejido testicular y epididimario. gracias a su posible papel como antioxidante no enzimático. Así, podría relacionarse con el mantenimiento de la viabilidad de los espermatozoides.

-La ingesta de cafeína afecta a la fertilidad masculina en general y a los resultados de TRA, y este efecto dependerá de las dosis ingeridas de esta.

-Agregar cafeína post-descongelación puede ser una herramienta importante para mejorar la motilidad seminal en TRA.

- En cualquier caso, son necesarios más estudios, especialmente en humanos, para la asociación de la cafeína con tasa de embarazo y niño nacido en TRA, y también para su aplicación clínica.

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Realizado por: Clara Agudo, Sara Chulián, Andrés Prieto y Noelia López