¿Son los tratamientos quimioterapéuticos seguros para mantener la fertilidad masculina?

 ¿Son los tratamientos quimioterapéuticos seguros para mantener la fertilidad masculina?

Autoras: Rocío Morilla Domínguez, Verónica Villar García, Malen Zabala Goikoetxea

Los últimos años se ha observado un aumento del número de supervivientes de cáncer gracias a los progresos de la medicina, la atención médica y a los avances en los tratamientos de dicha enfermedad.  

Debido a este aumento de supervivientes y a la mejora de su calidad de vida se han podido observar los diferentes efectos secundarios a largo plazo de los tratamientos quimioterápicos. Uno de estos efectos es la infertilidad masculina ya que recientemente se ha demostrado que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar a los testículos en todas las etapas de la vida (1).

¿Qué es la espermatogénesis? 

El proceso de formación de los espermatozoides se conoce como espermatogénesis (3). Es un evento complejo que tiene lugar en los testículos, a nivel de los túbulos seminíferos, y finaliza con la producción de los gametos masculinos, conocidos como espermatozoides. Este evento se divide en varias etapas que son la proliferación de espermatogonias, la diferenciación de las espermatogonias en espermatocitos, la división meiótica de los espermatocitos en espermátidas, la maduración de las espermátidas y, por último, la liberación de espermatozoides maduros al lumen del túbulo testicular (2) (Imagen 1). Mediante este proceso se consigue que las células madre espermatogonias se dividan para dar lugar a los espermatozoides.

Imagen 1: Representación de los principales eventos de diferenciación durante la espermatogénesis: de célula germinal hasta espermatozoides a través de eventos de meiosis y mitosis (3). 

El proceso completo se extiende durante, aproximadamente, 70 días, y la cantidad de espermatozoides en la producción diaria de esperma por hombre oscila entre los 150 y 275 millones (2). Durante la espermatogénesis tienen lugar diferentes tipos de divisiones y de cambios a nivel celular (3). Las estructuras del aparato reproductor masculino desarrollan importantes papeles en la espermatogénesis y ayudan a que se lleve a cabo correctamente:

• Túbulos seminíferos: Son las unidades funcionales de los testículos (2), siendo su principal componente (3). Consisten en una membrana que rodea a células de Sertoli y a células germinales en distintos estadíos de maduración (2). La espermatogénesis se lleva a cabo en estos túbulos (3).  

• Células de Leydig: Se agrupan en posiciones estratégicas entre los vasos sanguíneos y los túbulos seminíferos. Tienen forma poligonal y son la fuente principal de testosterona en los machos. Este producto se forma a partir del colesterol mediante un complejo proceso en el que participan diferentes enzimas citoplasmáticas y mitocondriales (2). 

• Células de Sertoli: Son consideradas imprescindibles para el proceso de la espermatogénesis y ocupan el 17-20% del epitelio de los túbulos seminíferos. Tienen una forma irregular con un núcleo prominente, aunque su morfología cambia constantemente. Tienen una función importante en la embriología de los testículos, ya que la diferenciación de este tipo celular marca el inicio del desarrollo gonadal masculino en los embriones (2). Por otra parte, también aportan soporte estructural, funcional y metabólico a las células germinales (3).

• Células germinales: Son las únicas células humanas capaces de llevar a cabo la meiosis. Es una familia celular cuyo único propósito es convertirse en espermatozoides y transmitir la información genética a través de las generaciones. Se localizan en el interior de los túbulos seminíferos y se distribuyen de manera ordenada (2). 

¿Qué es la quimioterapia? 

La quimioterapia es el tratamiento más eficaz y utilizado contra el cáncer (4). Consiste en el uso de fármacos para destruir las células cancerosas, actuando sobre las células activas; es decir, aquellas que están en crecimiento y se dividen o proliferan para dar lugar a otras células. La base de la quimioterapia es el ritmo de división de las células, ya que ataca y tiene un mayor efecto en aquellas células que se dividen más rápido, como son las células cancerígenas (5, 6). Sin embargo, los agentes quimioterapéuticos utilizados son muy fuertes y pueden dañar a otras células activas y  sanas, causando efectos secundarios. Por ejemplo, un efecto muy visible y conocido de estos tratamientos es la pérdida de pelo de todo el cuerpo, pero también podrían llegar a afectar a la fertilidad (1, 7). 

¿Cómo  se pueden clasificar los agentes quimioterapéuticos?

Los agentes quimioterapéuticos pueden actuar sobre las células en distintas fases del ciclo celular y se clasifican principalmente según su estructura química y su mecanismo de acción: agentes alquilantes, intercalantes, antimetabolitos o venenos del huso (1).  Por ejemplo, los agentes alquilantes evitan que las células cancerígenas proliferen causando daños en su ADN, y pueden actuar en cualquiera de las fases del ciclo celular (8).

Los agentes quimioterapéuticos también han podido ser clasificados en función de su efecto en la fertilidad masculina (Tabla 1). La administración de agentes alquilantes está asociada con un altísimo riesgo de infertilidad; el uso de agentes intercalantes del ADN, antimetabolitos y venenos del huso, en cambio, implica un riesgo moderado o bajo (1). 

Cabe destacar que aunque esta clasificación no es completamente fiable debido a la falta de información y estudios, puede ser de gran ayuda para los médicos para derivar mejor a los pacientes y para aconsejarles la preservación de fertilidad (9).

Tabla 1. Figura que muestra los tipos de fármacos quimioterápicos y su efecto en la fertilidad masculina (1).

¿Cuáles son los efectos de la quimioterapia en la fertilidad masculina?

La quimioterapia puede afectar a la fertilidad masculina a diferentes niveles (Tabla 2), en función del tipo de tumor, su localización, el tipo de fármaco utilizado, el régimen  y dosis de administración, la edad de exposición a la quimioterapia y el momento del diagnóstico.

La exposición a tratamientos quimioterápicos durante la infancia puede alterar el desarrollo normal de los testículos, pudiendo afectar a las células somáticas (células de Leydig y de Sertoli), espermatogonias, espermatocitos y a los espermatozoides (1):

El tratamiento puede producir daño en las células de Leydig y de Sertoli, pudiendo modificar el control hormonal de estas células. También se ha observado una reducción de la cantidad de espermatogonias en niños y de la calidad seminal y de alteraciones a nivel del ADN en adolescentes.

La mayor parte de los estudios se han realizado en varones a los que se les han administrado agentes  quimioterapéuticos durante la edad adulta, de forma que se ha podido demostrar que estos fármacos tienen los numerosos efectos que se explican a continuación.

El éxito de la espermatogénesis depende de un correcto balance hormonal, de forma que después de la quimioterapia los hombres muestran una alteración de las células de Leydig y de Sertoli asociado a una desregulación hormonal (inhibina B y FSH). Las células de Leydig parecen ser más resistentes a la quimioterapia que las células germinales o de Sertoli (1). Por otro lado, se han descrito mala calidad seminal, descensos en la concentración, movilidad y volumen del semen, aumento de alteraciones en el ADN y de espermatozoides con formas anormales debido al tratamiento quimioterápico.

Por ejemplo, en pacientes con Linfoma de Hodgkin se han detectado distintos grados de azoospermia (ausencia de espermatozoides en el semen) u oligozoospermia (baja concentración de espermatozoides en el semen), de forma que el 63% de éstos desarrollaron azoospermia irreversible (10). Una vez que finaliza el tratamiento de cáncer, comienza un periodo de recuperación que depende de la supervivencia de las células germinales y de su regeneración, cuando los tratamientos de Linfoma de Hodgkin no afectan a estas células madre normalmente se recuperan la fertilidad y el recuento normal de espermatozoides 12 semanas después de finalizar la quimioterapia (1,11).

Existen muchos tratamientos contra el cáncer que destruyen las células madre produciendo una azoospermia prolongada. Este es el caso de los tratamientos con agentes alquilantes como puede ser el MOPP para el linfoma de Hodgkin, causando una azoospermia que dura al menos 14 meses después de terminar el tratamiento. En algunos casos la azoospermia sigue presente incluso 20 años después, y además, aunque los pacientes recuperen la espermatogénesis, la mayoría presentan un bajo recuento espermático (1). 

Los varones que han sido sometidos a tratamientos quimioterápicos durante alguna de las etapas de su vida tienen menos probabilidades de tener descendencia que la población general, aunque no existe un aumento del riesgo de que sus hijos tengan anomalías (1).

Tabla 2. Resumen de los efectos del tratamiento quimioterapéutico en la fertilidad masculina (1). 

Bibliografía

1.- Delessard, M., Saulnier, J., Rives, A., Dumont, L., Rondanino, C., & Rives, N. (2020). Exposure to chemotherapy during childhood or adulthood and consequences on spermatogenesis and male fertility. International journal of molecular sciences, 21(4), 1454.

2.- Neto, F. T., Bach, P. V., Najari, B. B., Li, P. S., & Goldstein, M. (2016). Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Seminars in cell & developmental biology, 59, 10–26. 

3.- Sharma, R., & Agarwal, A. (2011). Spermatogenesis: an overview. In Sperm chromatin (pp. 19-44). Springer, New York, NY.

4.- Kato, M., & Manabe, A. (2018). Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics International, 60(1), 4-12.

5.- American Society of Clinical Oncology (mayo de 2018). Qué es la quimioterapia. https://www.cancer.net/es/desplazarse-por-atencion-del-cancer/como-se-trata-el-cancer/quimioterapia/qu%C3%A9-es-la-quimioterapia

6.- American Society of Clinical Oncology (agosto de 2017) Efectos secundarios de la quimioterapia. https://www.cancer.net/es/desplazarse-por-atenci%C3%B3n-del-c%C3%A1ncer/c%C3%B3mo-se-trata-el-c%C3%A1ncer/quimioterapia/efectos-secundarios-de-la-quimioterapia 

7.- Nacional Health Service (enero de 2020) Overview: Chemotherapy https://www.nhs.uk/conditions/chemotherapy/ 

8.- American Cancer Society (noviembre de 2019) How Chemotherapy Drugs Work. How Chemotherapy Drugs Work (cancer.org)

9.-  Huleihel, M., & Lunenfeld, E. (2020). Approaches and technologies in male fertility preservation. International Journal of Molecular Sciences, 21(15), 5471.

10.- Bahadur, G., Ozturk, O., Muneer, A., Wafa, R., Ashraf, A., Jaman, N., Patel, S., Oyede, A.W., Ralph, D.J. (2005). Semen quality before and after gonadotoxic treatment. Hum. Reprod., 20, 774–781.

11.- Meistrich, M. L. (2013). Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis in humans. Fertility and sterility, 100(5), 1180-1186.