Efecto del tabaco en la fertilidad masculina ¿verdad o mito?

 Olaia Akesolo Atutxa, Rocío García Corbeto, Adriana Rodríguez Cortina

La práctica de fumar tabaco es algo muy común en la sociedad actual a nivel mundial, llegando al punto de que, en ciertos ámbitos y culturas, resulta extraño no llevarla a cabo. Lo realmente sorprendente y peligroso es no conocer el verdadero alcance de fumar cigarrillos sobre la salud de las personas. Es cierto que el tabaco, y todas las sustancias tóxicas que contiene (Figura 1), afectan a la salud humana de forma negativa, pero ¿conocemos realmente cuáles son estos efectos? [1]

Figura 1: Componentes de un cigarrillo. (Recuperado de: http://www.eligenofumar.cl/sobre-el-tabaco/)

A nivel general, la relación entre el tabaco y las enfermedades pulmonares y cardiovasculares es bastante bien conocida, pero su influencia sobre la fertilidad es un tema mucho menos comentado [2,3]. 

Existen estudios que han demostrado que la práctica de fumar afecta negativamente a la producción de los espermatozoides y a determinados parámetros bien definidos por las autoridades sanitarias, como pueden ser, el volumen y la concentración del eyaculado, o la morfología y la motilidad de los propios espermatozoides (Figura 2) [1,4]. Todo esto, a corto o largo plazo, podría acabar influyendo en el éxito de la fertilidad del fumador en cuestión. Además, el humo del tabaco puede producir alteraciones a nivel hormonal, a lo que se suma la generación de daños en el ADN de los espermatozoides [4].

Figura 2: Resumen de los efectos negativos del tabaco sobre los espermatozoides. (Recuperado de: https://www.reproduccionasistida.org/la-cantidad-y-calidad-de-los-espermatozoides-puede-aumentar-al-tomar-antioxidantes/consecuencias-estres-oxidativo-semen/)

¿CÓMO SE LAS ARREGLA EL TABACO PARA AFECTAR A LA FERTILIDAD MASCULINA? 

Para empezar, ¿sabrías definir qué son las especies reactivas de oxígeno o más comúnmente conocidas como ROS? Bien, pues se trata de un tipo de moléculas inestables que contienen oxígeno y que cuentan con la capacidad de reaccionar muy fácilmente con otras moléculas presentes en nuestras células, tales como el ADN, el ARN o las proteínas, provocándoles daños si se acumulan en grandes cantidades.

La relación entre el tabaco y estas ROS está en que, al inhalar el humo de los cigarrillos, aumenta la producción de estas moléculas en nuestro organismo, de manera que, si se acumulan en exceso afectan negativamente a la integridad de las células a diferentes niveles como, por ejemplo, provocando roturas en la molécula de ADN (Figura 3) [5,6]. Esto lleva precisamente a la alteración de las características normales de los espermatozoides y a la afectación en su funcionalidad, desembocando en problemas de fertilidad en la población masculina [7].

Figura 3: Esquema que muestra las consecuencias de los tóxicos del tabaco sobre la calidad espermática. (Recuperado de: https://www.centromedicomanzanera.com/efecto-del-tabaco-la-calidad-espermatica/)

A todo esto, hay que sumar el hecho de que los compuestos que constituyen el humo del tabaco pueden interferir con la producción fisiológica de algunas hormonas en nuestro cuerpo, tales como la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), ambas implicadas en el proceso de formación de los espermatozoides y en la producción de la hormona masculina por excelencia, la testosterona. Así, el tabaco reduce la síntesis de FSH y LH y, en consecuencia, se ve afectada la fabricación correcta de los espermatozoides y los niveles de testosterona son más bajos de lo que deberían, llevando de nuevo a problemas en la fertilidad. Además, algunas de las sustancias del tabaco son capaces de llegar al testículo, de manera que pueden afectar a la producción de espermatozoides y de testosterona de forma directa [4].

Por otro lado, no podemos olvidarnos de las famosas protaminas, ¿las conoces?. Son un tipo de proteínas localizadas en el núcleo de los espermatozoides (es decir, en la cabeza de éstos), que son imprescindibles para el correcto funcionamiento de los mismos, pues su función es mantener compactado el ADN para protegerlo frente a diversos daños, como por ejemplo, los provocados por las ROS de las que hablábamos anteriormente. En la especie humana se distinguen la protamina 1 (P1) y la protamina 2 (P2), y es esencial que ambas se sinteticen y distribuyan de forma correcta (en relación 1:1) gracias a la expresión de los genes correspondientes durante la formación del espermatozoide [8,9]. 

En hombres infértiles, la expresión de las protaminas está disminuida o alterada, donde además, se ha comprobado que una relación entre ambos tipos de protaminas (P1 y P2) alterada se asocia a un deterioro de las características espermáticas normales antes comentadas, tales como la concentración, motilidad y morfología, influyendo como resultado en la fertilidad masculina. En relación a esto, parece ser que el tabaco, al incrementar las cantidades de ROS, altera dicha expresión de protaminas, donde también se sabe que la relación P1/P2 está elevada de manera anormal en hombres fumadores [8].

Así, puesto que las protaminas son esenciales para la integridad del material genético, alteraciones en las mismas conducen a que el ADN sea más susceptible de ser dañado, es decir, cuantas menos protaminas, más fragmentación del ADN [10,11].

A CONTINUACIÓN, HABLEMOS UN POCO DE GENÉTICA…

Como hemos comentado antes, el humo del tabaco contiene muchos tóxicos e induce la formación de sustancias perjudiciales como las ROS que ya conocemos y también los RNS o especies reactivas de nitrógeno, las cuales reaccionan con otras moléculas presentes en las células de nuestro cuerpo [12,13]. Tanto las ROS como las RNS, tienen la capacidad de inducir cambios genéticos y epigenéticos en los espermatozoides mediante distintos mecanismos como, por ejemplo:

- Formación de aductos de ADN: se trata de formas de ADN alteradas que se sintetizan como consecuencia de la exposición a sustancias carcinógenas, por lo que pueden usarse como biomarcadores para predecir y detectar casos de cáncer en pacientes. En personas fumadoras, los compuestos cancerosos presentes en el humo de los cigarrillos, como son los hidrocarburos aromáticos policíclicos o PAH, forman estos aductos al unirse a las moléculas de ADN [12].

Está demostrado que la cantidad de aductos de ADN es mayor en los espermatozoides de hombres fumadores en comparación con los que no fuman, lo que perjudica especialmente los parámetros espermáticos de concentración y motilidad [14].

El ovocito tiene cierta capacidad de reparación de daños tanto sobre sí mismo como sobre el espermatozoide, sin embargo, no siempre es capaz de corregir los aductos de ADN, de manera que podrían transmitirse a la descendencia con el consiguiente riesgo que ello supone [15].

- Aneuploidías cromosómicas: aparecen cuando un individuo tiene un número mayor o menor de cromosomas del que debería, surgiendo como resultado diferentes síndromes dependiendo de los cromosomas afectados. Un ejemplo muy conocido es la trisomía del cromosoma 21 o síndrome de Down.

Para la correcta formación del cigoto, tanto el ovocito como el espermatozoide deben ser haploides, es decir, solamente deben contener una copia de cada cromosoma para que al fusionarse ambos gametos constituyan una nueva entidad diploide. Los hombres fumadores tienen un mayor índice de espermatozoides con dos copias en algún cromosoma en lugar de una, provocando así aberraciones cromosómicas en el cigoto causantes de síndromes y abortos [16,17]. 

Por otro lado, algunos hombres son más susceptibles que otros al efecto del tabaco sobre la formación de espermatozoides diploides en lugar de haploides, lo que parece indicar una posible influencia de la genética de cada individuo en el proceso.

- Metilación del ADN: un concepto muy tratado hoy en día en el ámbito de la ciencia es la epigenética. Este desglose de la genética trata las modificaciones hereditarias que se producen en el genoma, regulándolo, pero sin que la propia secuencia de ADN se vea afectada.  Algún ejemplo de este tipo de modificaciones podría ser la metilación del ADN, es decir, la adición de grupos metilo (-CH3) a esta molécula, o la modificación de las histonas mediante acetilación, que sería la adición de grupos acetilo a las histonas, proteínas encargadas, de forma similar que las protaminas, de empaquetar el ADN [12]. 

Una buena regulación de estos procesos epigenéticos es esencial para mantener el desarrollo embrionario y el funcionamiento de los espermatozoides. Según algunos estudios, se conoce que el humo del tabaco podría afectar negativamente a las modificaciones epigenéticas de los propios espermatozoides, y de esta forma, los descendientes del varón en cuestión podrían padecer defectos en el desarrollo [18].

La metilación del ADN, comentada anteriormente, es una modificación con un papel muy importante, participando entre otras cosas en la protección del genoma. Este proceso puede alterarse por determinados factores, ¿imagináis por qué puede alterarse?. Efectivamente, el tabaco es un factor ambiental que puede ser culpable de fallos en la metilación del ADN. 

Al llevarse a cabo un análisis de muestras de semen de hombres fértiles, y estudiarse las metilaciones de los espermatozoides, se ha visto que existe un patrón único y homogéneo de éstas. También se ha visto que hay genes implicados en la formación de los espermatozoides y en el desarrollo embrionario en los cuales las metilaciones tienen una importancia destacable. Es por esto por lo que las alteraciones en estas modificaciones pueden asociarse a infertilidad o anormalidades en el semen [19,20].

Gracias a numerosos estudios realizados en los últimos años se han propuesto dos mecanismos que explicarían las alteraciones en la metilación que se producen por el tabaco, que son los siguientes:

• Las sustancias cancerígenas del humo del tabaco podrían dar lugar a una rotura en el ADN, que sería donde se produciría un cambio de metilación [21].
• El monóxido de carbono presente en el humo del tabaco podría inhibir la donación de grupos metilo para la metilación del ADN [22].

Otro estudio realizado sobre el genoma completo consiguió determinar el perfil de metilación del ADN, y se observó un aumento de dichas modificaciones en el genoma de los espermatozoides de fumadores en comparación con el genoma de aquellos que nunca habían consumido tabaco. En dicho estudio también se resaltó que este cambio en las metilaciones de los espermatozoides que son provocadas por el tabaquismo, introducen un mayor riesgo para la salud de los descendientes [23].

- Polimorfismos genéticos: podríamos definir los polimorfismos como las variantes que pueden encontrarse dentro del genoma y que difieren entre los distintos individuos. Además, son considerados normales en la población general, sin que desemboquen en una enfermedad. 

Son precisamente estos polimorfismos los que parecen tener un importante papel en la susceptibilidad a padecer infertilidad debido al tabaco, ya que no todas las personas que llevan a cabo la práctica del tabaquismo presentan esterilidad. En concreto, los polimorfismos en genes que se encargan de reparar el ADN en caso de roturas, entre otros, parecen ser especialmente importantes, aumentando la disposición de los fumadores a ser infértiles [13].

Las variaciones en los genes del metabolismo de xenobióticos, que son sustancias químicas ajenas o extrañas a los componentes normales de un ser vivo, se ha descubierto que están asociadas con el tabaco en hombres que presentan un cuadro de infertilidad. Además, también se ha comprobado que los hombres infértiles que tienen errores en los principales sistemas antioxidantes del organismo constan de una mayor sensibilidad a los tóxicos ambientales, como podría ser en este caso, el humo del tabaco [24]. 

CONCLUSIONES

- La práctica del tabaquismo afecta negativamente al sistema reproductivo masculino, relacionándose así mismo con una disminución de la fertilidad. 

- El tabaco provoca efectos desfavorables en la producción espermática, y también en el volumen y en la concentración del eyaculado, además de en la morfología, motilidad y vitalidad de los espermatozoides. 

- La formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) es una de las principales causas por las que el tabaco afecta a la fertilidad masculina, pudiendo llevar a cabo peroxidación lipídica y roturas en el ADN. 

- La exposición al humo del tabaco tiene un efecto desfavorable, pues puede impedir la secreción de dos hormonas muy importantes como son la LH y la FSH, afectando a la síntesis de testosterona y a la formación de los propios espermatozoides. Dicha exposición al tabaco también afecta al proceso de protaminación, que influye en diversos parámetros espermáticos. 

- Las ROS y RNS producidas por el tabaquismo pueden dar lugar a cambios tanto genéticos como epigenéticos. 

- Hay que tener en cuenta la importancia de los polimorfismos en los genes de reparación de ADN y de metabolismo de xenobióticos, ya que no todas las personas fumadoras presentan un cuadro de infertilidad. 

Figura 4: Recuperado de: https://ivi.es/blog/el-tabaco-afecta-a-la-fertilidad/ 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1]         Y. Alkhaled, M. Laqqan, S. Tierling, C. Lo Porto, H. Amor, M.E. Hammadeh, Impact of cigarette-smoking on sperm DNA methylation and its effect on sperm parameters, Andrologia. 50 (2018) 1-12. https://doi.org/10.1111/and.12950.

[2]         T. Hendriks, R. van Dijk, N.A. Alsabaan, P. van der Harst, Active Tobacco Smoking Impairs Cardiac Systolic Function, Sci. Rep. 10 (2020) 1-6. https://doi.org/10.1038/s41598-020-63509-3.

[3]         T. Walser, X. Cui, J. Yanagawa, J.M. Lee, E. Heinrich, G. Lee, S. Sharma, S.M. Dubinett, Smoking and Lung Cancer: The Role of Inflammation, Proc. Am. Thorac. Soc. 5 (2008) 811-815. https://doi.org/10.1513/pats.200809-100TH.

[4]         T.S. Omolaoye, O. El Shahawy, B.T. Skosana, T. Boillat, T. Loney, S.S. du Plessis, The mutagenic effect of tobacco smoke on male fertility, Environ. Sci. Pollut. Res. (2021) 1-12. https://doi.org/10.1007/s11356-021-16331-x.

[5]         S. Roychoudhury, A. Agarwal, G. Virk, C.L. Cho, Potential role of green tea catechins in the management of oxidative stress-associated infertility, Reprod. Biomed. Online. 34 (2017) 487-498. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.02.006.

[6]         T. Fullston, N.O. McPherson, D. Zander-Fox, M. Lane, The most common vices of men can damage fertility and the health of the next generation, J. Endocrinol. 234 (2017) 1-6. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0382.

[7]         X. Cui, X. Jing, X. Wu, Z. Wang, Q. Li, Potential effect of smoking on semen quality through DNA damage and the downregulation of Chk1 in sperm, Mol. Med. Rep. 14 (2016) 753-761. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5318.

[8]         B. Yu, Y. Qi, D. Liu, X. Gao, H. Chen, C. Bai, Z. Huang, Cigarette smoking is associated with abnormal histone-to-protamine transition in human sperm, Fertil. Steril. 101 (2014) 51-57. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.09.001.

[9]         D.T. Carrell, B.R. Emery, S. Hammoud, Altered protamine expression and diminished spermatogenesis: what is the link?, Hum. Reprod. Update. 13 (2007) 313-327. https://doi.org/10.1093/humupd/dml057.

[10]      V.W. Aoki, S.I. Moskovtsev, J. Willis, L. Liu, J.B.M. Mullen, D.T. Carrell, DNA Integrity Is Compromised in Protamine-Deficient Human Sperm, J. Androl. 26 (2005) 741-748. https://doi.org/10.2164/jandrol.05063.

[11]      A. García-Peiró, J. Martínez-Heredia, M. Oliver-Bonet, C. Abad, M.J. Amengual, J. Navarro, C. Jones, K. Coward, J. Gosálvez, J. Benet, Protamine 1 to protamine 2 ratio correlates with dynamic aspects of DNA fragmentation in human sperm, Fertil. Steril. 95 (2011) 105-109. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.06.053.

[12]      S. Gunes, A. Metin Mahmutoglu, M.A. Arslan, R. Henkel, Smoking-induced genetic and epigenetic alterations in infertile men, Andrologia. 50 (2018) 1-17. https://doi.org/10.1111/and.13124.

[13]      A. Harlev, A. Agarwal, S.O. Gunes, A. Shetty, S.S. du Plessis, Smoking and Male Infertility: An Evidence-Based Review, World J. Mens. Health. 33 (2015) 143-160. https://doi.org/10.5534/wjmh.2015.33.3.143.

[14]      S. Horak, J. Polanska, P. Widlak, Bulky DNA adducts in human sperm: relationship with fertility, semen quality, smoking, and environmental factors, Mutat. Res. 537 (2003) 53-65. https://doi.org/10.1016/S1383-5718(03)00051-2.

[15]      J. Perrin, V. Tassistro, M. Mandon, J.M. Grillo, A. Botta, I. Sari-Minodier, Tobacco consumption and benzo(a)pyrene-diol-epoxide-DNA adducts in spermatozoa: In smokers, swim-up procedure selects spermatozoa with decreased DNA damage, Fertil. Steril. 95 (2011) 2013-2017. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.02.021.

[16]      Q. Shi, E. Ko, L. Barclay, T. Hoang, A. Rademaker, R. Martin, Cigarette smoking and aneuploidy in human sperm, Mol. Reprod. Dev. 59 (2001) 417-421. https://doi.org/10.1002/mrd.1048.

[17]      C.S. Pereira, M.S. Juchniuk de Vozzi, S.A. dos Santos, M.A.C. Vasconcelos, C.C. de Paz, J.A. Squire, L. Martelli, Smoking-induced chromosomal segregation anomalies identified by FISH analysis of sperm, Mol. Cytogenet. 7 (2014) 58. https://doi.org/10.1186/s13039-014-0058-7.

[18]      P. Esakky, K.H. Moley, Paternal smoking and germ cell death: A mechanistic link to the effects of cigarette smoke on spermatogenesis and possible long-term sequelae in offspring, Mol. Cell. Endocrinol. 435 (2016) 85-93. https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.07.015.

[19]      C. Camprubí, R.A. Cigliano, A. Salas-Huetos, N. Garrido, J. Blanco, What the human sperm methylome tells us, Epigenomics. 9 (2017) 1299-1315. https://doi.org/10.2217/epi-2017-0049.

[20]      R.G. Urdinguio, G.F. Bayón, M. Dmitrijeva, E.G. Toraño, C. Bravo, M.F. Fraga, L. Bassas, S. Larriba, A.F. Fernández, Aberrant DNA methylation patterns of spermatozoa in men with unexplained infertility, Hum. Reprod. 30 (2015) 1014-1028. https://doi.org/10.1093/humrep/dev053.

[21]      J. Huang, M. Okuka, W. Lu, J.C.M. Tsibris, M.P. McLean, D.L. Keefe, L. Liu, Telomere shortening and DNA damage of embryonic stem cells induced by cigarette smoke, Reprod. Toxicol. 35 (2013) 89-95. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2012.07.003.

[22]      Q. Liu, L. Liu, Y. Zhao, J. Zhang, D. Wang, J. Chen, Y. He, J. Wu, Z. Zhang, Z. Liu, Hypoxia Induces Genomic DNA Demethylation through the Activation of HIF-1α and Transcriptional Upregulation of MAT2A in Hepatoma Cells, Mol. Cancer Ther. 10 (2011) 1113-1123. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-10-1010.

[23]      T.G. Jenkins, E.R. James, D.F. Alonso, J.R. Hoidal, P.J. Murphy, J.M. Hotaling, B.R. Cairns, D.T. Carrell, K.I. Aston, Cigarette smoking significantly alters sperm DNA methylation patterns, Andrology. 5 (2017) 1089-1099. https://doi.org/10.1111/andr.12416.

[24]      S.L. Yarosh, E. V. Kokhtenko, M.I. Churnosov, M.A. Solodilova, A. V. Polonikov, Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility, Andrologia. 47 (2015) 980-986. https://doi.org/10.1111/and.12367.

REFERENCIAS WEB

Ciencias de la vida. (2 de enero de 2022). Recuperado de: https://www.agenciasinc.es/Noticias/La-expresion-de-una-proteina-influye-en-la-mejora-del-semen.

Definiciones-de. (2 de enero de 2022). Recuperado de: https://www.definiciones-de.com/Definicion/de/aducto_de_adn.php.

Instituto Nacional del Cáncer. (2 de enero de 2022). Recuperado de: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/especies-reactivas-de-oxigeno

Instituto Tomás Pascual Sanz. (6 de enero de 2022). Recuperado de: https://www.institutotomaspascualsanz.com/interacciones-dieta-xenobioticos-en-las-etapas-de-la-vida-y-situaciones-fisiologicas/ 

Melio. (2 de enero de 2022). Recuperado de: https://www.melio.es/blog/aneuploidias-cromosomicas. 

Scielo. (6 de enero de 2022). Recuperado de:  http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1727-897X2017000500017