ALTERACIÓN DE LA FERTILIDAD MASCULINA EN COVID-19

 INTRODUCCION

Desde el inicio de la pandemia por la enfermedad de COVID-19 declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en diciembre de 2019, ha habido múltiples y rápidos avances en el estudio de su etiología, fisiopatología y clínica. En relación a la sintomatología, en su forma más leve incluye fiebre, tos, malestar general, odinofagia, cefalea, entre otros, en etapas más moderadas y graves presenta dificultad para respirar y dolor torácico. Las formas críticas cursan con fallo de múltiples órganos y muerte¹.

 La COVID-19 es causada por un virus ARN de la familia coronaviridae denominado virus de síndrome respiratorio agudo severo (SARS-COV-2), un tipo de coronavirus que tiene alta afinidad por tejidos que expresan el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Este receptor se encuentra ampliamente distribuido en nuestro organismo, especialmente en los sistemas respiratorio, nervioso, gastrointestinal, renal, cardiovascular, y en el aparato reproductor masculino, en concreto, el tejido testicular (Ver figura 1)².

Figura 1. Ciclo de replicación de SARS-COV2 en las células del huésped, lo cual conlleva a la manifestación de síntomas en diversas etapas de la enfermedad. (Delle Fave, 2021)

 Trabajos recientemente publicados³ han puesto de manifiesto que los pacientes con COVID-19 manifiestan alteración de la histología testicular, cambios morfológicos en las células de Sertoli, disminución de las células de Leydig, e infiltrado inflamatorio linfocitario. Estos cambios reflejan el efecto desfavorable de COVID-19 en el sistema reproductor masculino, la presencia de ACE2 y de la proteasa 2 serina transmembrana (TMPRSS2) facilitan la entrada del virus a la célula. Ambas moléculas están implicadas en la fisiopatología de la enfermedad, y por su expresión en el tejido testicular específicamente en las células de Leydig, Sertoli y espermatogonias, mediarían en el efecto citotóxico directo que el virus tendría sobre estas células. Esto se ha demostrado en algunos pacientes con COVID-19 grave, donde los niveles de testosterona son más bajos en comparación con los individuos sanos. También podría tener lugar un efecto indirecto mediado por la respuesta inflamatoria del sistema inmune, que se produce en las etapas críticas de la enfermedad. 

Hasta la fecha no existen datos concluyentes de la presencia de este virus en el semen, y existen discrepancias de si existe una vía de transmisión sexual⁴, sin embargo, se ha demostrado que en individuos recuperados de la enfermedad presentan alteración de los parámetros de calidad seminal descritos por el manual de la OMS, como el volumen, la concentración, la motilidad y la vitalidad espermática⁵, los cuales en conjunto con los niveles de hormonas sexuales y su afectación en la fertilidad masculina, serán descritos en detalle a continuación.

PARAMETROS DE CALIDAD SEMINAL Y COVID-19

Se ha comprobado que los parámetros de la calidad seminal se ven afectados en los pacientes recuperados de COVID-19^6-8, y que esto se acentúa aún más en los que presentaron cuadros clínicos más graves, sin embargo, estas alteraciones fueron reversibles al cabo de aproximadamente 74 días, correspondiendo con el ciclo celular del espermatozoide. A continuación, se describen las diferencias de los parámetros de calidad seminal entre los pacientes recuperados y los individuos no afectados.

• Volumen: Los pacientes recuperados presentaban una reducción (de 0.2ml) en el volumen, comparado con los individuos no afectados, aunque no fue estadísticamente significativo.
• Concentración: Los pacientes recuperados tenían 16.59 x10⁶ espermatozoides/ ml menos que los individuos no afectados, sin embargo, no fue estadísticamente significativo.
• Número total de espermatozoides en el eyaculado: Este fue inferior a 45.4 x10⁶ por eyaculación en los pacientes recuperados, y demostró ser estadísticamente significativo.
• Motilidad total: En pacientes recuperados la motilidad total (Categorías A, B, C) según la OMS 2021, fue 10 % menor que en los pacientes no afectados, lo cual fue estadísticamente significativo. En cuanto a la motilidad progresiva (Categoría A) ser reducía en 1.73%, sin embargo, no fue estadísticamente significativo.
•  Vitalidad: Existe una disparidad entre los estudios, uno demostró que la vitalidad era menor en pacientes con COVID-19 leve a moderado, sin embargo, en otro estudio no hubo diferencias significativas.

En cuanto a la presencia de SARS-COV-2 en las muestras de semen obtenidas de pacientes recuperados, hubo diferencias en algunos estudios debido a que las muestras no fueron representativas o hubo riesgo de contaminación, sin embargo, hasta la fecha no existen datos suficientes que lo afirmen, por lo tanto, hay muy poca posibilidad de que exista una vía de transmisión sexual⁹.

NIVELES DE HORMONAS SEXUALES MASCULINAS

También se demostró que existía un desbalance a nivel del eje neuro-endocrino-reproductor, con respecto en los valores de FSH, LH, testosterona y prolactina⁶.

• FSH: Los niveles de esta hormona fueron menores en los pacientes recuperados en comparación con los no afectados, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.
• LH: Los niveles fueron mayores en los pacientes recuperados, lo cual tuvo una diferencia estadísticamente significativa.
• Testosterona: En los pacientes recuperados los niveles de testosterona disminuían en comparación con los no afectados, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos.
• Prolactina: Se comprobó que había niveles mayores en los pacientes recuperados, con una diferencia estadísticamente significativa, en comparación con los no afectados.

Esto se debe en parte al efecto citotóxico directo del virus al invadir las células de Leydig disminuyendo la secreción de testosterona, al mismo tiempo la ausencia de esta aumentaría por retroalimentación negativa la secreción de LH por el gonadotropo, este cambio en el eje neuro-endocrino-reproductor se asocia a un mal pronóstico de la enfermedad, y a un estado de hipogonadismo agudo por COVID-19¹⁰.

EFECTO A NIVEL TESTICULAR

Este desequilibrio a nivel endocrino-reproductor se debe al efecto citotóxico directo e indirecto que efectúa el SARS-COV-2 en el tejido testicular, específicamente en los túbulos seminíferos. Este virus posee una proteína en su membrana denominada proteína S, con dos subunidades S1 y S2, esta proteína se une al receptor ACE2, que pertenece al sistema renina-angiotensina-aldosterona, posee efecto antinflamatorio, antifibrinolítico, y produce vasodilatación¹¹.

Figura 2. Mecanismo por el cual el virus entra en la célula. La proteína Spike se une al receptor ACE2 y luego es activado por TMPRSS2 (Borges Jr. 2021)

La interacción de la subunidad S1 con el receptor ACE2 en las células del huésped y la activación simultánea de la subunidad S2 por la proteasa TMPRSS2, ubicada en la membrana celular, es lo que facilita la fusión a la membrana y la entrada del virus a la célula (Ver figura 2).

ACE2 se expresa en las células de Sertoli, espermatogonias y principalmente en las células de Leydig, incluso parece estar implicado en la espermatogénesis. También juega un papel importante en la regulación de la secreción de testosterona y en la regulación local del riego sanguíneo. TMPRSS2 es expresado principalmente en las células prostáticas, aunque también se encuentra en las espermatogonias, y su expresión es andrógeno-dependiente¹⁰.

Como una de las complicaciones del SARS-COV-2, la respuesta inmune e inflamatoria conlleva al desarrollo de orquitis y orquiepididimitis. Se ha demostrado por técnica de inmunohistoquímica, la precipitación de IgG en los túbulos seminíferos, que ocasionaría daño de estos, disminución de las células de Leydig e infiltrado leucocitario. Adicionalmente, la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1 e IL-6, en el proceso de respuesta inflamatoria sistémica asociada a la COVID-19, puede estar implicado en la disfunción testicular por disrupción de la barrera hemato-testicular (BTB)¹² (Ver figura 3).

Figura 3. Barrera hemato-testicular (BTB) y su interacción con el sistema inmune.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

• La COVID-19 es una enfermedad multisistémica, que afecta no solo al sistema respiratorio sino a otros órganos como las gónadas masculinas.
• SARS-COV-2 entra en las células del huésped por la enzima ACE2 y la proteasa TMPRSS2, que se expresan abundantemente en el aparato reproductor masculino.
• En la COVID-19 existe alteración de los parámetros de la calidad seminal, de los cuales fueron estadísticamente significativos el número total de espermatozoides y la motilidad.
• En cuanto a los niveles hormonales, se encontraron diferencias significativas en el aumento de la prolactina y la LH de los pacientes afectados por la enfermedad.
• SARS-COV-2 ejerce un efecto citotóxico directo al invadir las células.
• Una de las complicaciones es la orquitis y la orquiepididimitis, por la acción indirecta del SARS-COV-2 al producir la respuesta inflamatoria mediada por IgG y citocinas proinflamatorias, debido a la disrupción de la BTB.

Aunque existen grandes avances en cuanto al conocimiento de esta patología y su afectación sistémica, se requieren más estudios que evalúen los efectos y las complicaciones a largo plazo, así como buscar mejorar el pronóstico de esta enfermedad, e incluir el cribado de pacientes recuperados de COVID-19 que se sometan a terapias de reproducción asistida.

BIBLIOGRAFIA

1.    Manejo clínico de la COVID-19. Orientaciones evolutivas 25 de enero de 2021. WHO/2019-nCoV/clinical/2021.1

2.    Rocco Francesco Delle Fave. COVID-19 and male fertility: Taking stock of one year after the outbreak began, Archivio Italiano di Urologia e Andrologia, 93, 1 (2021)

3.    Yang M, Chen S, Huang B et al. Pathological findings in the testes of COVID-19 patients: clinical implications. Eur Urol Focus 6(5):1124–1129 (2020)

4.  Adel Abdel Moneim. COVID19 Pandemic and Male Fertility: Clinical Manifestations and Pathogenic Mechanisms. Biochemistry (moscow) Vol. 86 No. 4 (2021)

5.    WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, Sixth Edition, (2021).

6.    Sagar Tiwari. Semen parameters in men recovered from COVID-19: a systematic review and metaanalysis. Middle East Fertility Society Journal, 26:44, (2021).

7.    Guven Erbay. Short- term effects of COVID- 19 on semen parameters: A multicenter study of 69 cases. Andrology, 9:1060–1065, (2021)

8.   Tong-Hang Guo. Semen parameters in men recovered from COVID-19. Asian Journal of Andrology, 23, 479–483 (2021)

9.  Pallav Sengupta. The impact of COVID-19 on the male reproductive tract and fertility: A systematic review. Arab journal of urology, vol. 19, no. 3, 423–436 (2021)

10.  Edson Borges Jr. Current status of the COVID- 19 and male reproduction: A review of the literature. Andrology, 9:1066–1075, (2021).

11.  Cemile Merve Seymen. The other side of COVID‐19 pandemic: Effects on male fertility. J Med Virol. 1–7. (2020)

12.  Chuan Huang. Coronavirus: A possible cause of reduced male fertility. Andrology, 9:80–87, (2021).

Autores:

Sandra Rodríguez

Claudia Rondón