Efectos de los tratamientos contra el cáncer en la fertilidad masculina

EFECTOS DE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EN LA FERTILIDAD MASCULINA

Autoras: Rocío Morilla Domínguez, Verónica Villar García, Malen Zabala Goikoetxea

1.- Introducción

Los últimos años se ha experimentado un aumento en el número de supervivientes de cáncer gracias a los progresos de la medicina, la atención médica, que favorece la detección temprana, y a los avances en los tratamientos de dicha enfermedad (1).  

Debido al aumento de supervivientes y a la mejora de la calidad de vida de estos individuos, se han podido observar los diferentes efectos secundarios a largo plazo de los tratamientos quimioterápicos. Entre estos se encuentra la infertilidad masculina, ya que recientemente se ha demostrado que los tratamientos contra el cáncer pueden afectar a los testículos en todas las etapas de la vida (1).  

El daño ocasionado por los distintos fármacos depende de los compuestos utilizados, la dosis acumulada, el régimen de administración y la edad a la que tuvo lugar la exposición al tratamiento (2). A pesar de esto, se han realizado muy pocos estudios sobre la gonadotoxicidad de estos medicamentos, especialmente de los efectos que pueden tener cuando se administran durante la infancia y el periodo prepuberal (1).

Actualmente, se recomienda a los pacientes de cáncer realizar un tratamiento de preservación de fertilidad antes de comenzar con la quimioterapia. En el caso de hombres adultos, este proceso consiste en la criopreservación de esperma. Sin embargo, en el caso de prepúberes, apenas existen estrategias de preservación de fertilidad más allá de la conservación de tejido testicular y de células somáticas, aunque se están estudiando diferentes tecnologías y enfoques que incluyen autotrasplante, terapia hormonal, terapia génica, protección contra agentes gonadotóxicos, agentes farmacológicos y modelos de cultivo in vitro (3).

2.- Clasificación de agentes quimioterápicos según su efecto en la fertilidad

Cuando se diagnostica cáncer a un paciente, el tratamiento estándar que se lleva a cabo es la quimioterapia, ya que ha resultado ser el método más eficaz (9). Dicha quimioterapia normalmente consiste en la combinación de diferentes fármacos, lo que provoca que sea difícil identificar el impacto de cada uno de estos medicamentos e implica que sea necesario el uso de modelos (2). En determinadas situaciones, también es habitual tratar la enfermedad con radioterapia.

Los diferentes agentes quimioterápicos se han clasificado en función de su efecto gonadotóxico (Tabla 1). El tratamiento recibido por los pacientes de cáncer incluye distintos fármacos como pueden ser los agentes alquilantes, intercalantes, antimetabolitos o venenos del huso; mientras que la administración de agentes alquilantes está asociada con un altísimo riesgo de infertilidad, el uso de agentes intercalantes del ADN, antimetabolitos y venenos del huso implica un riesgo moderado o bajo. 

Esta clasificación de los distintos fármacos en función del riesgo que suponen para la fertilidad, aunque no es completamente fiable, ayuda a los médicos a derivar mejor a los pacientes y a aconsejarles la preservación de fertilidad (3).

Tabla 1. Figura que muestra los tipos de fármacos quimioterápicos y su efecto en la fertilidad masculina (1).

3.- Consecuencias de la quimioterapia en la fertilidad masculina

3.1.- Efectos de la quimioterapia en la niñez

Mientras que la radioterapia, en especial, cuando se aplica a la zona testicular o pélvica, produce efectos adversos en la fertilidad, incluso en dosis pequeñas, no se conocen por completo los efectos de la quimioterapia a largo plazo en cuanto a la fertilidad (4). 

La niñez siempre ha sido considerada un período quiescente en las fases del desarrollo testicular, protegiendo así a los testículos de los efectos adversos causados por la quimioterapia. Sin embargo, no existen muchos estudios ni datos que reflejen los impactos de la exposición de niños a este tipo de tratamiento y la mayoría se deducen a partir de estudios en adultos (1,10). 

Los testículos humanos prepuberales tienen cierta actividad, ya que durante esta etapa aumenta el volumen testicular, la proliferación de las células de Sertoli inmaduras así como de las células de Leydig. La sucesión de estos procesos fisiológicos de manera correcta permite el desarrollo puberal de los testículos y, como consecuencia, la fertilidad adulta. Por lo tanto, la quimioterapia podría perjudicar dichos procesos (1,10). 

La disfunción gonadal es el principal efecto secundario de la quimioterapia. El tejido testicular es especialmente sensible al efecto de los agentes alquilantes; en concreto, las células de Sertoli y la espermatogénesis pueden verse afectadas más frecuentemente que las células de Leydig, que suelen mantener su función (5).

· Efectos en células somáticas: La infertilidad observada tras la quimioterapia puede ser el resultado de un daño en las células germinales o de daños indirectos en el control endocrino y paracrino de las células somáticas (11). 

Las células de Sertoli, durante la infancia, proliferan activamente; este proceso se ve afectado principalmente durante el tratamiento quimioterápico. Se han encontrado células de Sertoli inmaduras en adultos que fueron tratados con quimioterapia durante su pubertad o pre-pubertad (10,12).

El conteo reducido de espermatozoides en pacientes que sobrevivieron al cáncer ha sido asociado con el incremento de los niveles de la hormona folículo estimulante (FSH), que afecta, indirectamente, a las células de Sertoli (13,14). 

Por otra parte, la función de las células de Leydig se ve disminuida en los pacientes que sobreviven a un cáncer pediátrico. Algunos pacientes presentan un descenso poco significativo en los niveles de testosterona plasmática y un incremento importante en los niveles de la hormona luteinizante (LH) en plasma, lo que lleva a una respuesta amplificada de la LH a la hormona liberadora de gonadotropina para compensar la disfunción de las células de Leydig (14, 15, 16, 17, 18). 

El hipogonadismo también es más frecuente en los pacientes que han sufrido un cáncer en la niñez, comparado con el resto de la población. Por otro lado, aunque la mayoría de los niños que se someten a un tratamiento para el cáncer desarrollan características sexuales secundarias y comienzan el período de pubertad a una edad correcta, algunos pueden presentar deficiencias en las hormonas sexuales, atraso en el inicio de la pubertad, así como disminución del volumen testicular, lo que sugiere disfunción endocrina en el testículo y espermatogénesis disfuncional (17,19,20,21). 

· Efectos en las espermatogonias y en los espermatocitos: la exposición a agentes alquilantes durante la niñez se ha asociado con daños testiculares caracterizados por células de Sertoli disfuncionales, un diámetro tubular reducido y fibrosis intersticial. Además, se ha observado una reducción a largo plazo del pool de espermatozoides en pacientes prepuberales que son expuestos a un tratamiento contra el cáncer, incluyendo a los agentes alquilantes, y el riesgo de infertilidad parece aumentar al verse alteradas las proporciones de este pool (22, 23, 24, 25). 

· Efectos en los espermatozoides: Los tratamientos de cáncer pediátrico normalmente contienen agentes alquilantes. El uso de ciclofosfamida (CED) se recomienda para cuantificar la exposición a los agentes alquilantes, de forma que se ha encontrado una correlación negativa entre la CED y la concentración de espermatozoides en hombres adultos que superaron un cáncer en la niñez (26, 27). 

Un estudio basado en 214 pacientes entre 1970 y 2002 ha mostrado que un 25% de los adultos que recibieron agentes alquilantes como tratamiento durante la niñez muestran azoospermia. Además, los pacientes normozoospérmicos restantes presentan discapacidad en la movilidad y la motilidad de los espermatozoides (26). 

Por otra parte, los pacientes de otras enfermedades diferentes al cáncer presentan azoospermia si están tratados con una dosis muy alta de agentes alquilantes; en cáncer no se utilizan dosis tan altas. Por lo tanto, la pérdida de fertilidad no sólo depende del tipo de cáncer o del estadío de la enfermedad, sino que lo más importante es el régimen de terapia (1, 28). 

En cuanto al núcleo de los espermatozoides, algunos estudios han estudiado la integridad del ADN espermático en supervivientes de cáncer pediátrico. En adultos, la quimioterapia parece no afectar a la integridad de la cromatina si se aplica durante la niñez; sin embargo, la exposición durante la adolescencia parece aumentar el número de mutaciones epigenéticas y la metilación de ADN se ve alterada en los espermatozoides (29,30,31). 

3.2.- Efectos de la quimioterapia en la vida adulta

· Efectos de la quimioterapia en las células somáticas: El éxito de la espermatogénesis depende en gran parte de un adecuado balance hormonal, por lo que en los hombres con una historia clínica de cáncer, la función testicular se estudia mediante la medición de los niveles en sangre de FSH, LH y testosterona. En la práctica clínica, la medición de la testosterona y la LH en suero se ha utilizado para evaluar el deterioro de las células de Leydig (32,33,34). El aumento en el nivel de FSH asociado con un fallo de la espermatogénesis se asocia a la disfunción de las células de Sertoli. Algunos estudios proponen la medición del ratio inhibina/FSH debido a que estas células son la principal fuente de inhibina en los testículos, pudiendo ser un marcador de la función de las células de Sertoli. Después de la quimioterapia, los hombres adultos con malignidades hematológicas sufren un descenso de la inhibina B asociado a un aumento del nivel de FSH. Sin embargo, parece que es difícil evaluar el daño de las células de Sertoli únicamente con el índice inhibina/FSH, por lo que sería mejor evaluar este parámetro junto con otros factores hormonales como pueden ser la testosterona o la LH (35,36,37). 

Las células de Leydig han sido consideradas como más resistentes a la quimioterapia en comparación con las células de Sertoli o las células germinales. Aún así, se ha podido observar que la función de éstas se puede ver afectada en los supervivientes de cáncer de larga duración: un aumento de los niveles de LH en sangre y una baja o normal concentración de testosterona (15, 38).

· Efectos de la quimioterapia en las espermatogonias y espermatocitos: Es difícil estudiar los efectos citotóxicos de la quimioterapia en las espermatogonias y los espermatocitos en los adultos sin biopsia testicular (39). Además, existe muy poca información sobre los biomarcadores del daño en estas células. En los hombres adultos, la hormona Anti-Mülleriana (AMH) ha podido ser detectada en el suero y en el plasma seminal, pero su acción en el varón adulto es poco conocida (6). Esta hormona está regulada positivamente por la FSH y fuertemente regulada por la testosterona (Figura 1), y debido a su implicación en el eje hipotálamo-hipófisis-testículo, se ha planteado su uso como biomarcador de la toxicidad de la quimioterapia en combinación con la FSH, la testosterona y la inhibina B (1,6). 

Se ha observado un aumento de la AMH sérica en pacientes seis meses después del tratamiento con agentes alquilantes, mientras que esta hormona disminuye generalmente con el inicio de la maduración testicular. En los adultos, la inhibina B está formada por la subunidad α producida por las células de Sertoli y la subunidad βB aportada por los espermatocitos y las espermátidas; y disminuye la producción de la AMH al inhibir el efecto de la FSH sobre las células de Sertoli. Por lo tanto, la disminución de los espermatocitos y las espermátidas a causa de la quimioterapia, reduce la producción de la inhibina B. Consecuentemente, la retroalimentación o feedback negativo de FSH se interrumpe y ocurre un aumento en los niveles de la AMH (40,41). 

Figura 1. Representación del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. La GnRH es secretada por el hipotálamo y estimula la síntesis de LH y FSH en la hipófisis. La LH promueve la síntesis de la testosterona en las células de Leydig. La FSH se une a las células de Sertoli junto con la testosterona y estimula la espermatogénesis y la síntesis de inhibina B y AMH. Las flechas con puntos representan el feedback negativo (6). 

Los espermatocitos también son susceptibles a los efectos citogenotóxicos de los compuestos quimioterapéuticos. Numerosos agentes quimioterapéuticos causan un aumento del estrés oxidativo en los tejidos testiculares, que se asocia a una sub-regulación de las enzimas antioxidantes (42,43). Este aumento del estrés oxidativo puede provocar daño en el ADN de células germinales e incluso la muerte celular. La apoptosis de las células germinales puede ser causa de oligozoospermia o azoospermia, pero también impide la producción de espermatozoides con daños en el ADN y su posible transmisión a la descendencia (44,45,46,47). Sin embargo, en algunos animales se ha observado que algunas células podrían evitar la apoptosis y causar una producción espermática anormal. Esto podría deberse a un aumento en la expresión del protooncogen Jun y a una alteración en los puntos de control del ciclo celular. Además de alterar la expresión génica, algunos agentes quimioterapéuticos podrían interferir en la replicación del ADN o en la segregación de los cromosomas, por ejemplo el etopósido (48). 

· Efectos de la quimioterapia sobre los espermatozoides:

Producción del esperma y periodo de recuperación

Se han descrito cambios en la calidad seminal debido al tratamiento quimioterapéutico. En un estudio realizado por Bahadur, G., et al. de 2005 se evaluó la calidad del semen de pacientes con cáncer antes y después de la quimioterapia, y se pudo observar una disminución de la concentración, la movilidad y el volumen del semen, así como un aumento de las formas anormales de los espermatozoides. Además, en pacientes tratados por leucemia, linfoma o un cáncer testicular se detectaron distintos grados de azoospermia u oligozoospermia, y aproximadamente el 63% de ellos desarrollaron azoospermia irreversible (1,7). 

En muchos casos podría haber un periodo de recuperación que varía según la fase de desarrollo de la enfermedad y del régimen terapéutico. Esta recuperación depende la supervivencia de las células madre espermatogónicas, la regeneración de su número y su capacidad de diferenciación (1,8). En los seres humanos, al igual que en los roedores, tras el tratamiento con agentes quimioterapéuticos que no matan las células madre espermatogénicas, normalmente se llega a recuperar el recuento normal de espermatozoides y la fertilidad potencial en un plazo de 12 semanas tras finalizar la quimioterapia (Figura 2) (8) .  

Figura 2. Disminución del recuento de espermatozoides en pacientes tratados con NOVP (8). NOVP es un tratamiento para el linfoma de Hodgkin que se basa en Novantrona (mitoxantrona), Oncovin (vincristina) vinblastina y prednisona. En la representación gráfica, los círculos blancos pequeños son los recuentos individuales y los negros los promedios de recuentos agrupados en rangos de tiempo. 

Sin embargo, muchos regímenes antineoplásicos combinados incluyen el tratamiento con radiación o quimioterapia (por ejemplo, agentes alquilantes) que destruyen las células madre. Aunque la dosis sea moderada, se dañan las células madre y se produce una azoospermia que se prolonga durante mucho más tiempo que las 12 semanas previstas (8). En el caso del linfoma de Hodgking tratado con quimioterapia MOPP se ha podido demostrar que el 100% de los pacientes en edad reproductiva son azoospérmicos a los 14 meses de recibir la quimioterapia. La recuperación más temprana puede ocurrir a los 15 meses, pero en algunos casos la azoospermia sigue presente incluso 20 años después. Además, aunque los pacientes recuperen la espermatogénesis, la mayoría presentan un bajo recuento espermático (49,50). 

Anomalías nucleares del esperma

Aunque la espermatogénesis puede recuperarse tras finalizar la quimioterapia, en la mayoría de los supervivientes al cáncer se observan daños nucleares persistentes en los espermatozoides: daños en el ADN y la cromatina (51,52,53). Por otro lado, también se ha descrito una segregación cromosómica aberrante en consecuencia a los tratamientos contra el cáncer, causando una producción de espermatozoides con anomalías cromosómicas numéricas. Este efecto secundario del tratamiento puede prolongarse en el tiempo, pero dependiendo del tratamiento se han visto diferencias (54). 

En cuanto a la fragmentación del ADN, aunque algunos estudios no muestran diferencias, otros han observado un aumento de la fragmentación del ADN espermático en individuos con cáncer testicular y linfoma de Hodgkin tras un periodo de recuperación mayor a 24 meses. Los agentes alquilantes en particular, modifican la base del ADN e inducen enlaces cruzados de ADN (55,56). 

Por último, también se han descrito cambios en los perfiles de metilación del ADN. En los roedores se ha observado una reducción de la expresión de las metiltransferasas de ADN y una alteración de los patrones de metilación del ADN en espermatozoides tras la administración de fármacos contra el cáncer (57,58,59). 

4.- Efectos de la quimioterapia en la descendencia

Los supervivientes de cáncer tienen menor probabilidad que la población general de tener descendencia debido a que su semen es de peor calidad, en función de la localización del tumor, la edad de exposición a la quimioterapia y el momento del diagnóstico. Se ha demostrado que los tratamientos quimioterapéuticos afectan las tasas de natalidad, pero no  las tasas de mortalidad. Por otro lado, no se han observado aumentos en el riesgo de anomalías congénitas, de mutaciones de novo ni de alteraciones en el cariotipo en los hijos de varones supervivientes de cáncer en comparación con los hijos nacidos de padres sin antecedentes de cáncer (Tabla 2) (60).

En roedores, los fármacos alquilantes provocan un aumento de abortos que podría deberse a una alteración de la activación de un gen que modifica la cinética del desarrollo embrionario. También se han observado malformaciones, como onfalocele y micrognatia y efectos adversos a largo plazo sobre el desarrollo reproductivo de machos y hembras de rata. Sin embargo, el inicio de la pubertad, el comportamiento sexual y la fertilidad no se vieron afectados. Además, el tratamiento durante la pubertad influyó en la descendencia directa y en la F2, demostrando una posible transmisión transgeneracional de los efectos de la exposición paterna a la quimioterapia en la descendencia, que debe investigarse (61,62).

5.- Conclusiones

Los agentes quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del cáncer pueden afectar a la fertilidad masculina. Sin embargo, su efecto depende del tipo de fármaco utilizado, la dosis, el régimen de administración y la edad del paciente. 

Los estudios disponibles muestran que estos tratamientos pueden afectar a distintos niveles de la espermatogénesis pudiendo causar daños en las células somáticas, las espermatogonias y los espermatocitos o los espermatozoides, afectando a la capacidad del individuo de tener descendencia. Por ejemplo, se ha observado una disminución de la calidad seminal que implica cambios en la motilidad y la concentración de los espermatozoides. Por otra parte, también se han descrito alteraciones a nivel del ADN como pueden ser la fragmentación y cambios epigenéticos o epimutaciones (Tabla 2). 

Aún así, siguen siendo necesarios más estudios sobre el efecto tóxico de estos medicamentos para poder mejorar los tratamientos existentes y minimizar sus efectos en la fertilidad.

Tabla 2. Resumen de los efectos del tratamiento quimioterapéutico en la fertilidad masculina (1). 

 

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