Espermatozoides in vitro: Vitamina D

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13 de enero de 2022

LA VITAMINA D Y EL APARATO REPRODUCTOR MASCULINO

Realizado por: Ana Isabel Martínez López y Andrés Sanz Ballesteros

1. ¿Qué es, qué hace y cómo se puede obtener?

La vitamina D (VD) es una vitamina liposoluble que es clave en distintos procesos del organismo. Se considera un regulador de la mineralización de los huesos controlando el equilibrio de calcio y fósforo. También participa en otros procesos como el metabolismo de las grasas, la función tiroidea, el sistema inmune, el sistema nervioso central, el cardiovascular y el reproductivo^5,7.

La conocida vitamina D es mayoritariamente autoproducida por el organismo a partir de una molécula precursora que deriva del colesterol. El organismo es capaz de producir esta vitamina, en un 80-90 %, a través de la piel, para lo cual necesita de la exposición a la luz solar, exactamente de las radiaciones ultravioletas B (UVB). Una pequeña cantidad de esta vitamina se obtiene a partir de la dieta. La vitamina D, tanto exógena como endógena, se obtiene en forma inactivada, y tras sufrir una serie de transformaciones metabólicas en el hígado y riñón pasará a su forma activa⁵(Figura 1).

Figura 1. Metabolismo de la vitamina D ¹³

Los niveles óptimos de VD están entre 32 y 40 ng/ml; concentraciones entre 21 y 29 ng/ml se consideran insuficientes y niveles < 20 ng/ml son considerados déficit de esta vitamina^5,9(Figura 2).

Figura 2. Clasificación de los valores de vitamina D sanguíneos¹²

La insuficiencia de VD es un problema ocasionado por múltiples causas como la falta de exposición a la luz solar, bajo consumo de alimentos ricos en VD, uso excesivo de protectores solares, color oscuro de la piel, el envejecimiento y nuevos hábitos de vida modernos⁷.

2. ¿Tiene relación la vitamina D y el aparato reproductivo masculino?

A nivel reproductivo, se ha descubierto la expresión de receptores de vitamina D (VDR) y de enzimas vinculadas en el metabolismo de la vitamina. En el aparato reproductor masculino, se localizaron los VDR en próstata, vesículas seminales, epidídimo, precursores de espermatozoides y espermatozoides³. Además, la presencia de enzimas sugiere que los órganos reproductores pueden modular la respuesta local de la vitamina D en animales y seres humanos^4-5. Esto puede abrir un nuevo enfoque para la investigación sobre la influencia de la VD en la formación y maduración de los espermatozoides^1,3,5.

3. ¿Qué funciones tiene la VD relacionadas con la reproducción masculina?

La VD tiene diferentes funciones enlazadas con la fertilidad masculina, entre ellas las siguientes:

1- Controla los niveles de la testosterona. Múltiples estudios relacionan el déficit de vitamina D con la disminución de los niveles de testosterona^4-7. No obstante, existen diferentes estudios científicos con disparidad de resultados.

2- Impacto en la fertilidad. Los niveles bajos de VD se han vinculado con un descenso de los niveles de calcio en los tejidos reproductivos, lo cual reduce la tasa de fertilidad en animales. El análisis al microscopio del tejido testicular en caso de hipovitaminosis D, mostró una disminución de un tipo de células testiculares (células de Leydig) con cambios degenerativos en el tejido⁵.

3- Cinética de los espermatozoides. La vitamina D aumentó la concentración de calcio en el interior del espermatozoide, lo que aumenta la motilidad de los espermatozoides y la reacción que permite la entrada del espermatozoide en la envuelta del óvulo (reacción acrosómica)^4-5,8.

4- Daño en el ADN (fragmentación). Los espermatozoides son células muy vulnerables al estrés oxidativo excesivo (radicales libres de oxígeno-ROS y nitrógeno-RNS), lo que puede contribuir a problemas de infertilidad masculina por el daño en el ADN^5,8,10. Algunos estudios han podido determinar, que el déficit de VD, aumenta la producción de ROS y RNS, lo que afecta a los espermatozoides¹⁰.

5- Salud Psico-sexual: La vitamina D tiene una influencia indirecta en la disfunción eréctil (DE) y en la eyaculación precoz (EP). La VD favorece la formación de óxido nítrico (NO) en las células al incrementar la presencia de la enzima Óxido nítrico sintetasa. El NO, es un potente vasodilatador que interviene en la erección masculina, relajando el músculo liso de los vasos sanguíneos e incrementando el flujo de sangre. También ayuda a controlar los factores de riesgo asociados como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus, y algunas afecciones psicológicas (estrés, depresión y ansiedad), que tienen demostrada incidencia sobre estas dos afecciones⁹.

4. ¿Y cómo afecta la VD en los parámetros del semen?

A pesar de que son varios los estudios que han analizado el papel de la vitamina D en la infertilidad masculina, las comunidades científicas no han llegado a una conclusión científica consensuada.

Según un estudio reciente (2021), los hombres con problemas reproductivos y con uno o más parámetros de semen alterados tuvieron niveles sanguíneos de vitamina D más bajos que los hombres infértiles con parámetros normales⁷ (Tabla 1).

La concentración de espermatozoides, la motilidad total y progresiva y el porcentaje de morfología normal fueron menores en hombres infértiles con niveles bajos de VD (<12 ng /mL), tanto en hombres normozoospérmicos como en los que tenían algún otro parámetro seminales alterado^4-8 (Tabla 1).

Tabla 1. Límites de referencia, según OMS 2010. Parámetros normozoospérmicos, se sitúan dentro de los límites de referencia¹¹.

5. Conclusiones

1- A la vista de los estudios analizados se ve cierta influencia positiva de la vitamina D en la fertilidad masculina. No obstante, en ocasiones sin un acuerdo entre los científicos sobre las vías por las cuales actúa la vitamina D.

2- La suplementación con VD podría ser un posible tratamiento clínico simple y barato ante la infertilidad, mejorando la función testicular y la calidad del esperma^4,10.

3- Los hombres infértiles con valores bajos de VD presentan parámetros más bajos de concentración, motilidad y morfología^4-8.

4- Se ha visto en estudios in vitro un efecto positivo de la vitamina D en los espermatozoides, sin embargo, aún existe un desconocimiento sobre el mecanismo de acción de la VD sobre los parámetros seminales⁵.

5- Existen diferencias étnicas, genéticas y ambientales que pueden justificar los resultados contradictorios entre los diferentes estudios publicados. Aunque muchos de ellos coinciden en los beneficios de unos niveles óptimos de VD en el organismo para un buen funcionamiento del aparato reproductor masculino^5,8.

6. Bibliografía

1. Aquila, S. et al. Human sperm anatomy: ultrastructural localization of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and its possible role in the human male gamete. J. Anat. 213, 555–564 (2008).

2. Aston, K. I., Krausz, C., Laface, I., Ruiz-Castané, E. & Carrell, D. T. Evaluation of 172 candidate polymorphisms for association with oligozoospermia or azoospermia in a large cohort of men of European descent. Hum. Reprod. 25, 1383–1397 (2010).

3. Blomberg Jensen, M. et al. Vitamin D receptor and vitamin D metabolizing enzymes are expressed in the human male reproductive tract. Hum. Reprod. 25, 1303–1311 (2010).

4. Ciccone, I. et al. Serum vitamin D content is associated with semen parameters and serum testosterone levels in men. Asian J. Androl. 23, 52 (2021).

5. Cito, G. et al. Vitamin D and Male Fertility: An Updated Review. World J Mens Heal. 38, 164–177 (2020).

6. Hajianfar, H., Karimi, E., Mollaghasemi, N., Rezaei, S. & Arab, A. Is there a relationship between serum vitamin D and semen parameters? A cross-sectional sample of the Iranian infertile men. Basic Clin. Androl. 31, 1–8 (2021).

7. Kumari, S., Singh, K., Kumari, S., Nishat, H. & Tiwary, B. Association of Vitamin D and Reproductive Hormones With Semen Parameters in Infertile Men. Cureus 13, e14511–e14511 (2021).

8. Moghadam, M. T., Hosseini, G., Absalan, F., Tabar, M. H. & Nikbakht, R. Effects of vitamin D on apoptosis and quality of sperm iasthenozoospermia. J. Bras. Reprod. Assist. 24, 316–323 (2020).

9. Morales Velásquez, M. & Cardona Maya, W. D. The relationship between vitamin D and male reproductive and sexual health. Clin. Invest. Ginecol. Obstet. 48, 177–183 (2021).

10. Shahid, M., Khan, S., Ashraf, M., Akram Mudassir, H. & Rehman, R. Male infertility: Role of vitamin D and oxidative stress markers. Andrologia 53, 1–8 (2021).

11. Amnios. La importancia del Seminograma (2016). Recuperado el 13 de enero de 2022, de Amnios In Vitro Project website: https://amnios.es/la-importancia-del-seminograma/.

12. Animal Developers. Examen vitamina D: Todo lo que tienes que saber. (2018). Recuperado el 12 de enero de 2022, de Vitamina D es D’vida website: https://www.vitaminadvida.cl/examen-vitamina-d-todo-lo-que-tienes-que-saber/.

13. Optim, L. ¿Qué es el calcifediol o calcidiol? (2020). Recuperado el 12 de enero de 2022, de Laboratoire Optim website: https://www.laboratoire-optim.es/que-es-el-calcifediol-o-calcidiol/.

LA VITAMINA D Y LA FERTILIDAD MASCULINA

Realizado por: Ana Isabel Martínez López y Andrés Sanz Ballesteros

1. Introducción.

La vitamina D (VD) es un elemento clave en distintos procesos fisiológicos y bioquímicos. El descubrimiento de la participación de la VD en múltiples procesos celulares pleiotrópicos, incluida la función autocrina, paracrina y endocrina en varios órganos y sistemas diana, como por ejemplo sobre la secreción y el efecto de la insulina, el metabolismo de las grasas, la función tiroidea, la función endotelial, la regulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el control del ciclo celular, la apoptosis celular, la autotolerancia inmunológica e incluso la efectividad de la acción del sistema inmune ante algunas infecciones, el correcto funcionamiento del sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, y el sistema reproductor⁷. A parte de los procesos ya tradicionalmente conocidos de la regulación de la homeostasis del fósforo y el calcio y el metabolismo mineral y óseo. Han llevado a la vitamina D a ser reconocida como una prohormona⁵ que participa activamente en la homeostasis del organismo⁷.

Se ha establecido que los niveles óptimos de VD están entre 32 y 40 ng/ml; concentraciones entre 21 y 29 ng/ml se consideran insuficientes y niveles menores de 20 ng/ml son considerados déficit de esta vitamina^5,9.

La insuficiencia de VD es considerada un problema en todo el mundo. Puede presentarse por causas como la falta de exposición a la luz solar, bajo consumo de alimentos ricos en VD, presencia de síndrome metabólico, uso excesivo de protectores solares, color oscuro de la piel, envejecimiento poblacional y nuevos hábitos de vida modernos, entre otros, la tendencia a permanecer en entornos cerrados, los hábitos alimentarios y alergias a la leche^5,7.

La vitamina D desempeña sus diversos efectos biológicos mediante la unión y activación de los receptores de vitamina D (VDR). Un hallazgo reciente, ha sido la expresión de los VDR y de las enzimas que metabolizan la vitamina D, en el aparato reproductor masculino. La expresión de VDR se encontró en próstata, vesículas seminales, epidídimo, así como en células germinales, particularmente en espermatogonias, espermatocitos y células de Sertoli. En los espermatozoides humanos, se ha confirmado la expresión de los VDR, CYP2R1, CYP27B1 y CYP24A1 en la cabeza y la parte media^1,3-5(Figura 1).

Figura 1. Mecanismo y acción de la vitamina D sobre el aparato reproductor masculino⁴

La presencia de enzimas que metabolizan la vitamina D a nivel local, sugiere que los órganos reproductores pueden modular la respuesta local de la vitamina D en animales y seres humanos. De tal forma que las células somáticas o germinales testiculares parecen ser capaces de sintetizar y degradar la vitamina D localmente, independientemente del metabolismo sistémico de la vitamina D^4,5.

Todo esto abre una nueva vía de investigación sobre la influencia de la VD, tanto en la espermatogénesis como en la maduración de los espermatozoides^1,3,5. Incluso se especula con la posibilidad de que podría tener un papel importante en los procesos celulares relacionadas con el calcio, como puede ser la hiperactivación del espermatozoide, la capacitación y la reacción acrosómica, modulando la salida de colesterol y la fosforilación de residuos de tirosina y treonina en determinadas proteínas^1,5.

2. Funciones de la VD relacionadas con la reproducción masculina.

Entre las múltiples funciones de la VD relacionadas con la fertilidad en el varón, se encuentran:

1- Mediar los niveles de estradiol y testosterona. Aunque el mecanismo aún está por determinar, múltiples estudios relacionan el déficit de vitamina D con la reducción de las enzimas responsables de la síntesis de testosterona, y en consecuencia, los niveles de testosterona sérica y testicular disminuirían. Los niveles de vitamina D también están correlacionados con los niveles de estradiol en varones, no siendo así con los niveles de inhibina, ni con los de hormona antimulleriana^4-6. Los niveles séricos de testosterona total son más bajos en pacientes infértiles con niveles de vitamina D <12 ng/ml, tanto en hombres normozoospérmicos como en aquellos con algún parámetro seminal alterado⁷ (Tabla 1). No obstante, este es un tema un tanto controvertido, ya que existen diferentes estudios científicos con disparidad de resultados.

2- El déficit de VD, está relacionado con un descenso de los niveles de calcio en los tejidos reproductivos, lo cual reduce la tasa de fertilidad en animales. El análisis histológico de los testículos en caso de hipovitaminosis D, mostró una disminución significativa de las células de Leydig con cambios degenerativos en el epitelio germinal⁵.

3- Tanto el déficit como el exceso de vitamina D parecen tener efectos negativos sobre la función de los testículos y los espermatozoides. La hipercalcemia podría afectar la actividad citoplasmática a nivel mitocondrial¹. El exceso de Ca²⁺ en el citoplasma, contribuye a la entrada de Ca²⁺ en las mitocondrias. El proceso de captación de calcio por la mitocondria debe estar equilibrado, debido a que si el calcio entra a la matriz de forma continua se da una sobrecarga que causa pérdidas energéticas, así como alteraciones morfológicas que promueven la liberación de factores apoptóticos como el citocromo C, que conducen a la muerte celular o necrosis¹⁰. Esto nos lleva a plantearnos la necesidad de definir una dosis óptima de vitamina D en la corrección de la infertilidad masculina⁵.

4- Correlación positiva entre la vitamina D del plasma seminal y la cinética de los espermatozoides. La vitamina D aumentó la concentración de calcio intracelular en el cuello y en la cabeza de los espermatozoides humanos, a través de la liberación de calcio mediada por VDR del almacenamiento de calcio intracelular, aumentando la motilidad de los espermatozoides e induciendo la reacción del acrosoma. El aumento de la motilidad fue más significativo en pacientes con diagnóstico de astenozoospermia^4-5,8.

5- La fragmentación del ADN de los espermatozoides secundaria a un estrés oxidativo excesivo (OS) es un problema objeto de estudio en la infertilidad masculina y es un mecanismo propuesto para causa de la oligoastenozoospermia idiopática^5,8,11.

El estrés oxidativo está determinado por la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), y por las especies de nitrógeno reactivo (RNS). Los ROS y los RNS dentro de rangos fisiológicos, no son letales para los espermatozoides, en cambio son fundamentales para el proceso de capacitación e hiperactivación de los mismos¹¹.

Algunos estudios han podido determinar que el déficit de VD aumenta la producción de ROS y RNS, lo que afecta negativamente a la motilidad de los espermatozoides, la morfología y la capacitación. Se ha logrado determinar, que la capacidad antioxidante del plasma seminal en hombres infértiles es más baja que la de los hombres fértiles¹¹.

6- Salud Psico-sexual: La vitamina D participa indirectamente tanto en la disfunción eréctil (DE) como en la eyaculación precoz (EP), ayudando a controlar los factores de riesgo asociados como las enfermedades cardiovasculares y algunas afecciones psicológicas (estrés, depresión y ansiedad). La VD induce la expresión de óxido nítrico (ON) sintasa en células endoteliales, resultando en el aumento de este vasodilatador, el cual cumple un papel fundamental en la fisiología de la erección al relajar el músculo liso y permitir el flujo de sangre, lo que explicaría un posible mecanismo fisiológico que liga la deficiencia de VD con la DE. La proteína C reactiva (PCR) es el principal marcador de la inflamación en el organismo, disminuye los niveles de ON, promueve el daño vascular, se encuentra significativamente más alta en pacientes que padecen DE, y se ha asociado con niveles bajos de VD⁹.

3. Funciones de la vitamina D a nivel de los parámetros seminales.

A pesar de que varios estudios han analizado el papel de la vitamina D en la infertilidad masculina, actualmente no se ha llegado a una conclusión científica.

De acuerdo con un estudio reciente (S.Kumari, et al. 2021), los niveles séricos de vitamina D fueron significativamente más bajos en hombres infértiles con uno o más parámetros de semen alterados en comparación con los hombres infértiles normozoospérmicos⁷. Además, los pacientes con algún parámetro afectado muestran una mayor diversidad en los niveles de vitamina D ya que un 35% tenían niveles <12 ng/mL, un 24% entre 12 y 20 ng /mL y un 41% > 20 ng/mL mientras que el 81,5 % de los hombres con problemas de infertilidad y normozoospermicos estaban dentro de unos niveles de vitamina D > 20 ng / mL⁷.

Los hombres infértiles con niveles bajos de vitamina D (<12 ng /mL) tenían la concentración de espermatozoides, la motilidad total y progresiva y el porcentaje de morfología normal significativamente más reducidos tanto en los hombres normozoospérmicos como en los que tenían uno o más parámetros seminales alterados en comparación con los pacientes con niveles más altos de vitamina D en suero (> 12 ng /mL)(Tabla 1)^4-8.

Tabla 1. Comparación de parámetros seminales y perfil hormonal entre pacientes clasificados según los niveles de vitamina D. FSH (hormona estimulante del folículo), LH (hormona luteinizante), TT (testosterona total)⁷.

4. Conclusiones.

Entre las conclusiones extraídas de esta revisión bibliográfica, destacan:

1- A la vista de los estudios analizados se ve cierta influencia positiva de la vitamina D en la fertilidad masculina. No obstante, en ocasiones sin un acuerdo entre los científicos.

2- La suplementación con vitamina D, podría considerarse como una opción de tratamiento complementaria para la reducción del estrés oxidativo en espermatozoides de varones infértiles debido a su baja toxicidad, rentabilidad y facilidad de administración^4,11.

3- Se deben buscar y fomentar medidas de tratamiento clínico simples y baratas para mejorar la función testicular y la calidad del esperma in vivo, antes de recurrir a tratamientos complejos e invasivos de fertilidad y de elevado coste. Como por ejemplo, la suplementación con VD por su sencillez, bajo costo y fuerte acción biológica^3-4.

4- El efecto positivo de la vitamina D en los espermatozoides se ha demostrado en estudios in vitro, sin embargo, aún existe una brecha en el conocimiento sobre el mecanismo exacto de acción de la vitamina D sobre los parámetros de los espermatozoides⁵.

5- Los recientes hallazgos sugieren que los niveles óptimos de vitamina D en suero se asocian positivamente con un mayor recuento de espermatozoides, motilidad total y una tasa de morfología normal. No obstante, es necesario realizar más investigaciones en esta área para comprender si la suplementación con vitamina D puede mejorar los parámetros del semen^4-8.

6- Aunque muchos estudios coinciden en los beneficios de unos niveles óptimos de vitamina D en el organismo para el correcto funcionamiento del aparato reproductor masculino, existen, diferencias de origen étnico, variaciones genéticas, concentración de contaminantes del aire y otros factores de confusión que pueden ser la fuente de resultados contradictorios entre estudios, que podrían justificar la disparidad de los resultados de los diferentes estudios^5,8.

5. Bibliografía.