Efectos del consumo de marihuana sobre parámetros espermáticos

Introducción

La marihuana es la sustancia ilícita más utilizada en el mundo actualmente (192 millones de personas en todo el mundo en el año 2016), representando en España el 18,3% de toda su población. Su consumo se concentra entre los adolescentes y los adultos menores de 35. Un estudio de 2016 confirmó que alrededor de 3 de cada 10 estudiantes admiten haberlo consumido alguna vez, mismo estudio que reporta que el consumo de sustancias ilícitas sigue siendo más común entre hombres que entre las mujeres (UNODC, 2019; OEDA, 2019).

La mayor parte de la literatura que habla sobre los efectos de la marihuana y el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), su componente activo, se centra en sus efectos neurológicos (Scott et al., 2018). No obstante, se ha visto que el sistema endocannabinoide tiene un papel crítico sobre la espermatogénesis (Grimaldi et al., 2013). Un estudio de 2015 evaluó los efectos reproductivos del consumo de marihuana en hombres jóvenes, y descubrió que los que fumaban marihuana regularmente tenían un recuento de espermatozoides significativamente más bajo, pero concentraciones de testosterona en suero significativamente más altas (Gundersen et al., 2015).

Sistema endocannabinoide

Tras el consumo, la marihuana actúa liberando compuestos cannabinoides que se unen a los receptores cannabinoides, los cuales forman parte del sistema endocannabinoide (endocannabinoid system, ECS). Se sabe que el ECS juega un papel muy importante y específico en el control de la reproducción masculina (Fasano et al., 2009).

Los endocannabinoides son lípidos endógenos que imitan diversas acciones del THC procedente de la marihuana. La anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) son considerados los principales endocannabinoides en el cuerpo humano. Estos actúan sobre los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2), como el THC (Cacciola et al., 2008; Bari et al., 2011).

Figura 1. La participación de cannabinoides, receptores vanilloides y FSH en la función de las células de Sertoli. (AA, Ácido araquidónico; EtNH2, etilamina; FSH, hormona estimulante del folículo) (du Plessis et al., 2015).

La presencia del ECS se ha demostrado en varios tipos de células que participan en la reproducción masculina. Se ha comprobado que los endocannabinoides y los receptores cannabinoides están presentes en el tejido testicular, incluidas las células de Sertoli (Figura 1) y Leydig, así como en los espermatozoides de diversas especies, desde invertebrados hasta mamíferos (Bari et al., 2011). Además, se ha identificado en áreas del hipotálamo responsables de la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, por lo tanto, también puede desempeñar un papel a través del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Por consiguiente, queda demostrado que el ECS está profundamente involucrado en el control del sistema reproductor masculino y la función de los espermatozoides (Figura 2) (du Plessis et al., 2015).

De esta forma, es de esperar que los cannabinoides exógenos, como los presentes en la marihuana, compitan con endocannabinoides para unirse a los receptores cannabinoides. Esto puede afectar al ECS, y el desequilibrio resultante puede afectar a la fertilidad (du Plessis et al., 2015).

Figura 2. La influencia del sistema endocannabinoide en la función espermática. (AA, Ácido araquidónico; AEA, araquidonoetanolamina o anandamida; CB1R, receptor de cannabinoide 1; CB2R, receptor de cannabinoide 2; EMT, transportador de membrana endocannabinoide; EtNH2, etilamina; FAAH, amilasa de ácido graso; PA, ácido fosfatídico; PL, fosfolípido; PLD, fosfolipasa D; TRPV1, receptor de potencial transitorio V1) (du Plessis et al., 2015).

ECS y el eje hipotálamo - hipófisis - gonadal

Es necesario que el eje HPG (hipotálamo-hipófisis-gonadal) sea completamente funcional para que pueda llevarse a cabo, correctamente, el proceso de espermatogénesis. La GnRH se libera del hipotálamo y, a su vez, estimula núcleos específicos en la hipófisis para sintetizar y liberar la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estas dos gonadotropinas actúan sobre sus respectivos tejidos diana en las gónadas. La FSH se va a encargar de estimular a las células de Sertoli para que se lleve a cabo el desarrollo de los espermatozoides, mientras que la LH se va a encargar de estimular la liberación de testosterona procedente de las células de Leydig. Como se ha comentado anteriormente, el ECS se ha asociado estrechamente con el eje HPG en múltiples niveles, ya que los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) se expresan en la pituitaria anterior, las células de Leydig y las células de Sertoli, entre otros. Otros componentes del ECS, como AEA, FAAH (amilasa de ácido graso) y EMT (transportador de membrana endocannabinoide) también se han observado en los tejidos testiculares. La expresión del receptor CB1 varía entre hombres y mujeres, lo que indica que los hombres son más sensibles a los cambios inducidos por los cannabinoides y, posteriormente, a la secreción de hormonas pituitarias (du Plessis et al., 2015; Duydu et al., 2018).

La FSH actúa sobre su receptor en la célula de Sertoli para activar dos vías separadas. Por un lado, activa la adenilato ciclasa que, a su vez, provoca la activación de PKA a través de AMPc, lo que provoca una mayor expresión de FAAH. Y por otro lado, lleva a cabo la activación de PI-3, que estimula la expresión de las aromatasas, y por tanto, aumenta los niveles de estrógenos en la célula. Atendiendo a esto, se demuestra, por tanto, la influencia que presenta la FSH sobre el ECS debido a ese aumento en la expresión de FAAH. Dicha enzima se va a encargar de degradar la AEA a través de las dos vías mencionadas anteriormente en las células de Sertoli, y de este modo, la FSH es capaz de regular la apoptosis mediada por AEA en estas células (du Plessis et al., 2015; Duydu et al., 2018).

Parámetros de la función testicular

A continuación, se hará una revisión de los resultados obtenidos en el artículo de Nassan et al., (2019) sobre los efectos del consumo de marihuana. Es importante destacar que los autores de este estudio no llegan a establecer una relación de causalidad entre el consumo de la droga y el estado reproductivo.

El estudio se realizó a un total de 662 hombres (88% caucásicos) con una edad media estimada de 36,3 años y un IMC de 27,5 kg/m². De los 662 hombres, 455 (69%) proporcionaron una muestra de semen, 90 (14%) proporcionaron dos muestras, y 117 (18%) proporcionaron ≥3 muestras. La mayoría de las muestras de semen (88%) se analizaron dentro de los 30 minutos posteriores a la recolección de la muestra y el 72% de los hombres tuvieron una abstinencia sexual de 2 a 4 días. El 55% de los hombres informaron haber fumado marihuana; el 44% fumaron en el pasado, ​​y el 11% eran fumadores actuales de marihuana.

Calidad del semen 

Los hombres que alguna vez habían fumado marihuana tenían una concentración de espermatozoides significativamente más alta que los hombres que nunca habían fumado marihuana (62,7 millones/ml frente a 45,4 millones/ml) (Tabla 1). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la concentración de esperma entre los fumadores actuales y pasados ​​de marihuana. En cuanto al daño en el ADN espermático, se observó un menor porcentaje en aquellos hombres que habían consumido marihuana con respecto a los que nunca la habían consumido. Los hombres que habían fumado marihuana también tenían concentraciones de FSH en suero más bajas que los hombres que nunca habían fumado, sin diferencias significativas entre los fumadores de marihuana pasados ​​y actuales (Tabla 1) (Nassan et al., 2019).

Tabla 1. Parámetros de la calidad espermática y concentraciones séricas de hormonas reproductivas según el consumo de marihuana (Nassan et al., 2019).

Figura 3. Medias de las proporciones (95% IC) de los parámetros de la calidad espermática por debajo de los valores de referencia más bajos de la OMS asociados con el consumo de marihuana entre 662 hombres (Nassan et al., 2019).

También se recogieron datos sobre otros parámetros de la calidad espermática teniendo como referencia los valores de la OMS. Entre ellos, se encontraba la motilidad progresiva de espermatozoides inferior al 32%, y la motilidad total de espermatozoides inferior al 40%. En ambos casos, se observó un porcentaje significativamente mayor en aquellos hombres que nunca habían fumado marihuana con respecto a los que sí lo había hecho en alguna ocasión (Figura 3) (Close et al., 1990). Sin embargo, con respecto al volumen del eyaculado inferior a 1,5 ml y a la morfología normal inferior al 4%, se determinó un porcentaje mayor en los hombres que fumaban en ese momento marihuana con respecto a los que fumaron en el pasado o a los que nunca habían consumido dicha droga (Figura 3).

Finalmente, también se pudo observar que las muestras de semen provenientes de fumadores de marihuana tenían una concentración de espermatozoide inferior en un 5% a los 15 millones/ml dictados como valor de referencia, mientras que aquellas muestras provenientes de los pacientes que nunca habían fumado marihuana tenían un 12% (Figura 3) (Nassan et al., 2019).

Hormonas de la reproducción

En los fumadores de marihuana, el aumento del consumo de dicha droga durante 20 años se asoció con concentraciones séricas significativamente más altas de testosterona del 8%, inhibina B del 11% y SHBG de 9% y una concentración de esperma más alta (Tabla 2). Las relaciones entre el estado de fumar marihuana y los marcadores de la función testicular persistieron después de analizar el estado de exposición en función de la última vez que se informó del consumo de marihuana (Nassan et al., 2019).

Tabla 2. Diferencia en los parámetros de la calidad espermática y las concentraciones séricas de hormonas reproductivas asociadas con la intensidad de fumar marihuana entre los hombres que fuman marihuana. Intervalo de confianza del 95% (Nassan et al., 2019).

Los resultados obtenidos en este estudio pueden no ser generalizables para todos los hombres de la población general, ya que los hombres sobre los que se basa dicho estudio fueron ingresados ​​en un centro de fertilidad. En conclusión, los fumadores de marihuana tenían una concentración de espermatozoides más alta, una prevalencia más baja de parámetros de esperma por debajo de los valores de referencia de la OMS, y concentraciones de FSH más bajas que los no fumadores de marihuana.

Conclusiones

El efecto del consumo de marihuana en la función testicular, tanto en términos de espermatogénesis como de producción de hormonas, depende de la dosis y no es lineal. Específicamente, y de manera similar a la relación entre el consumo de alcohol y el riesgo de enfermedad cardiovascular, se puede plantear la hipótesis de que el uso moderado de marihuana puede estar relacionado con una mejor función testicular, pero esta relación se revierte a dosis más altas, lo que resulta en efectos adversos. Por tanto, atendiendo a esto, se necesitaría una investigación adicional para evaluar si los efectos del consumo de marihuana en la función testicular dependen de la dosis, como se sugiere.

Bibliografía

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Close, C.E., Roberts, P.L., Berger, R.E. (1990). Cigarettes, alcohol and marijuana are related to pyospermia in infertile men. J Urol 144:900–903.

     Nassan, F.L., et al. (2019). Marijuana smoking and markers of testicular function among men from a fertility centre. Human Reproduction. 34(4), 715-723.

OEDA. Plan Nacional sobre Drogas (2019). Informe sobre drogas 2019. España: Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Recuperado de http://www.pnsd.mscbs.gob.es/

Scott, J.C., Slomiak, S.T., Jones, J.D., Rosen, A.F.G., Moore, T.M., & Gur, R.C. (2018). Association of cannabis with cognitive functioning in adolescents and young adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry.75(6), 585–595.

UNODC. World Drug Report (2019). New York, NY: United Nations Office on Drugs and Crime. Recuperado de https://www.unodc.org/wdr2018/prelaunch/WDR18_Booklet_3_Cannabis.pdf

Máster Universitario en Biología y Tecnología de la Reproducción

Realizado por:
- Cristina Andrades Arcos
- Rodrigo González Muñoz
- Ángela María Muñoz Romero
- María Angels Serra Moyá