La edad y las mutaciones en el ADN de los espermatozoides.

Aunque el ser humano tiene la capacidad de producir espermatozoides a lo largo de toda su vida, está de sobra demostrado que la calidad de los mismos va decreciendo con la edad, al igual que ocurre con la línea germinal femenina. Diversos estudios apoyan el papel fundamental que juega la edad paterna en términos de reproducción y fertilidad. Principalmente el envejecimiento fisiológico del aparato reproductor masculino se caracteriza por una reducción lenta y progresiva del volumen seminal (0,03 ml/año), reducción del porcentaje de espermatozoides de máxima movilidad (aproximadamente 0,7%/año), y la oxidación que provoca lesiones en el ADN de los espermatozoides. En este último aspecto es en el que se ha centrado el presente trabajo.

 
Dentro de las lesiones del ADN espermático se describen principalmente la fragmentación y las mutaciones genéticas no reparadas. Es en este caso donde pueden aparecer enfermedades hereditarias sin necesariamente haber antecedentes familiares. Como ejemplos se puede hablar del Síndrome de Apert o de la Acondroplasia, enfermedades genéticas cuya relación con la herencia o adquisición “de novo” y la edad paterna ha puesto de manifiesto en los últimos años a través de diversos trabajos científicos.
Ambas patologías tienen en común la mutación genética que los caracteriza: una alteración en la región codificante del receptor de factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR). El FGFR pertenece a una familia de receptores estructuralmente relacionados de quinasas dependientes de tirosina, y codificadas por cuatro genes diferentes que originan múltiples variantes del receptor. Los receptores se estructuran en tres dominios inmunoglobulina-like extracelulares (IgI, IgII e IgIII), un dominio transmembranoso y un dominio tirosín kinasa intracelular. Están involucrados en las vías de señalización intercelular al interaccionar con sus ligandos, los factores de crecimiento de fibroblastos. Son, por tanto, moléculas de transducción de señales que se extienden a través de la membrana celular.

Síndrome de Apert. (FGFR2)

 
Una de las enfermedades hereditarias consecuentes de este retraso en la paternidad, es el Síndrome de Apert (autosómico dominante), cuya incidencia aumenta con la edad paterna. La enfermedad se caracteriza por un cierre prematuro de las suturas craneales, lo que hace que la cabeza tome una forma puntiaguda y que se deforme la apariencia de la cara. La incidencia de esta enfermedad es de 1,2 por cada 100.000 niños nacidos vivos, siendo en el caso de España de 1,1 por cada 100.000, y la causa es una mutación en el gen FGFR2, responsable de la regulación de la fusión de suturas craneales. Todas las mutaciones delFGFR2 identificadas hasta la fecha se heredan de forma dominante actuando por varios mecanismos.

Este gen FGFR2 está localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q25-26) y las dos las mutaciones que se asocian a este síndrome son muy específicas (más del 98% de los casos están producidos por ellas). La primera de ellas sustituye una molécula de serina por otra de triptófano en el aminoácido 252 (T252W) y la segunda provoca el cambio de una prolina por una arginina en la posición adyacente, la 253 (P253R). Esta última se encuentra en la región del gen que codifica el dominio extracelular de la proteína FGFR2.

 
 Las mutaciones de P253R y T252W son sustituciones sin sentido que generan cambios en la orientación de los dominios Ig (IgII e IgIII), acentuando su unión a los ligandos. Así pues, estas mutaciones dan lugar a una ganancia de función del receptor FGFR2.
Además, en función de la mutación causante del síndrome de Apert existen ciertos matices fenotípicos bien establecidos. Por ejemplo, la mutación S252W se asocia con una mayor incidencia de paladar hendido, mientras que la mutación P253R se asocia con sindactilia más severa y un mayor retraso del crecimiento.

 
Acondroplasia (FGFR3)

Otra enfermedad en la que en muchos de los casos está implicada la edad paterna en el tiempo de la concepción es la acrondoplasia. Esta enfermedad se trata de una alteración ósea de origen cromosómico, caracterizada porque todos los huesos crecen a lo largo. Esto produce una malformación en el desarrollo de los cartílagos, con una calcificación acelerada que impide el crecimiento normal de los huesos. Existe un elevado riesgo de muerte en la infancia debido a la comprensión de la médula espinal y obstrucción de las vías respiratorias. Los casos homocigóticos de acondroplasia son generalmente letales en el período neonatal y llegan a afectar al 25% de la progenie de parejas en donde los dos padres son heterocigotos para la enfermedad.
La acondroplasia aparece como una mutación espontánea, que tiene lugar por azar cada veinte mil nacimientos aproximadamente. Alrededor del noventa por ciento de los niños con acondroplasia no tienen historia de ella en sus familias.
Al igual que en el caso anterior, el gen implicado es el FGFR pero en este caso la variante 3, localizado en el cromosoma 4 (4p16.3).
En el 97% de los casos, es causada por una mutación puntual debida a la sustitución de la Glicina 380 por Arginina en el FGFR3, incluso una mutación menos frecuente que también causa la acondroplasia es la sustitución de la Glicina 375 por Cisteína.
 

 

 
Las mutaciones en acondroplasia inducen activación excesiva del fragmento catalítico del receptor, la quinasa dependiente de tirosina. El resultado es una elevada actividad en las señales producidas por el receptor, originando una placa de crecimiento defectuosa, en la cual las células no mantienen su patrón organizado y, finalmente, no completan el proceso de diferenciación, lo que causa un bloqueo en el crecimiento de los huesos.

Bibliografía 

i.    Arroyo Carrera, M.L. Martínez-Frías, J.J. Marco Pérez y col.   Síndrome de Apert: análisis clínico-epidemiológico de una serie consecutiva de casos en España. Medicina Fetal y Neonatología. Anales Españoles de Pediatría. 

ii.    Song-Ro Yoon, Jian Qin, Rivka L. Glaser et al. The Ups and Downs of Mutation Frequencies during Aging Can Account for the Apert Syndrome Paternal Age Effect. Plos Genetics. 2009 July; 7; 5. 

iii.    J. Wyrobek, B. Eskenazi, S. Young, et al. Advancing age has differential effects on DNA damage, chromatin integrity, gene mutations, and aneuploidies in sperm. Pnas Genetics. 2006 June; 103; 25: 9601-9606,.  

iv.    Tiemann-Boege I, Navidi W, Grewal R, et al. The observed human sperm mutation frequency cannot explain the achondroplasia paternal age effect. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Nov 12;99(23):14952-

v.    Wilkin DJ, Szabo JK, Cameron R, Henderson S, et al. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. Am J Hum Genet. 1998 Sep;63(3):711-6.

Máster en Biología y Tecnología de la Reproducción.

María Fernández Díaz

Vanesa Rey Regueiro

Mely Rey Vicente