Revolución Contra los Espermatozoides

Hoy en día el método contraceptivo más utilizado es la píldora femenina con múltiples efectos secundarios que afectan tanto a nivel corporal, como anímico en la mujer. Por tanto, es necesaria la búsqueda de métodos que no posean efectos secundarios, que sean efectivos y además reversibles.

Actualmente, se ha producido una apertura en el campo de la anticoncepción. Ya no solamente los estudios se dirigen a la fisiología femenina, sino que además ahora se investigan métodos diversos basados en la fisiología masculina o centrados en impedir la función del espermatozoide. Los únicos métodos usados hoy en día como anticonceptivos masculinos son el preservativo y la vasectomía. Estos, plantean diferentes problemas en la población, como los embarazos no deseados o el hecho de tener que decidir definitivamente sobre posibilidad de ser padre. Es por eso, por lo que actualmente se intentan encontrar métodos seguros, tanto hormonales, como no hormonales. De ellos se hablará a continuación.

Tratamientos hormonales.

Los métodos hormonales pueden ser aplicados por medio de parches, píldoras e inyecciones y se pueden encontrar tratamientos hormonales de distintos tipos. El primer método hormonal investigado fue la testosterona sintética. Los niveles exógenos de testosterona evitan su producción por el propio cuerpo, lo que disminuye la creación de espermatozoides (proceso denominado espermatogénesis). El problema encontrado fue que su función es inhibida a largo plazo por la presencia de otras hormonas implicadas en la creación de espermatozoides. Además, hay diferencias en su eficacia en función de la raza (factores genéticos, ambientales, o dietéticos) y producen efectos secundarios como el aumento de peso o la aparición de acné. 

El hipotálamo (situado en la base del cerebro) produce la GnRH, una hormona que controla el funcionamiento de la hipófisis (glándula secretora de hormonas situada en la base del cráneo). Ésta última, por la secreción de algunas hormonas se encarga de la regulación de la función testicular haciendo que éste produzca más o menos testosterona. Grandes cantidades de testosterona en sangre, llevan a una parada de la actividad de hipotálamo e hipófisis (https://www.forosperu).

Ante la falta de eficacia de la testosterona sintética aislada, se probó su combinación con otro tipo de hormonas. La testosterona no podía faltar en ningún tratamiento hormonal ya que su ausencia provoca una disminución del líbido, así como la anulación de los caracteres sexuales secundarios. La primera combinación experimentada fue con progesterona, la cual origina la inhibición de la espermatogénesis, pero de manera más eficaz y rápida que la testosterona sintética aislada, porque disminuye aún más la producción de testosterona del propio testículo. Sin embargo, siguieron encontrando efectos secundarios como los cambios de humor. Además, sigue habiendo variaciones en función del origen étnico de los sujetos y no hay estudios a largo plazo. Esta combinación es actualmente el enfoque más prometedor para la anticoncepción hormonal masculina, porque el componente progestágeno permite reducir la cantidad de dosis de testosterona y conseguir una supresión espermatogénica más rápida y efectiva.

Otra combinación estudiada fue la testosterona y análogos de la GnRH. La GnRH es la hormona por excelencia encargada de la regulación de la producción de las hormonas sexuales. La inhibición de su función todavía está en estudio y podría ser un método eficaz (a pesar de que se han estudiado posibles reacciones alérgicas).

Por último, otras hormonas probadas fueron los estrógenos, los cuales imitan el efecto supresor de la testosterona en altos niveles sobre la producción de espermatozoides, pero generó problemas de crecimiento mamario en hombres.

Tratamientos no hormonales

Uno de los nuevos anticonceptivos masculinos son los hidrogeles inyectables no hormonales. Hay dos marcas que están compitiendo para salir al mercado, Risug y Vasalgel, polímeros de hidrogel con diferencias en su composición. El tratamiento con Vasalgel parece tener una mejor perspectiva futura al ser menos tóxico que Risug.

Modo de aplicación de Risug y Vasalgel, tratamiento alternativo a la vasectomía (http://www.galarscience).

El método de aplicación es muy sencillo, en humanos equivaldría a una vasectomía, pero con la diferencia de que ésta es reversible con buenos resultados. Dicho gel se inyectaría en los conductos deferentes, lugar por donde pasan los espermatozoides ya maduros antes de la eyaculación.

Uno de los estudios más recientes fue realizado en conejos, a los que inyectaron Vasalgel y durante un año observaron si había espermatozoides en el semen. El estudió fue un éxito, ya que se comprobó que la aplicación de Vasalgel causaba la ausencia total de espermatozoides en el semen durante los doce meses posteriores al tratamiento.

Más adelante, se realizaron otros estudios en macacos. Usaron individuos machos que nunca habían tenido descendencia e individuos que sí la habían tenido, y los introdujeron en un espacio controlado imitando su ambiente natural, con hembras que habían tenido crías antes. El estudio se llevó a cabo durante dos temporadas de cría y fue un éxito, ya que ningún macaco llego a tener descendencia y no se encontraron tampoco espermatozoides en las muestras de semen.

Además, estos nuevos anticonceptivos masculinos inyectables son totalmente reversibles. Para demostrar su reversibilidad, inyectaron Vasalgel a conejos machos adultos, y se observó que eran capaces de volver a las concentraciones espermáticas previas al tratamiento, restaurando la fertilidad propia de la especie. 

En definitiva, estamos ante un método novedoso, libre de hormonas y totalmente reversible. Además, está estipulado que este año van a iniciarse los estudios clínicos en humanos. 

Otro fármaco de interés contraceptivo es Ushercell, un polímero de celulosa que actúa sobre enzimas espermáticas necesarias para poder atravesar el moco de la vagina y otras capas del óvulo. Además, es capaz de provocar la pérdida del capuchón (llamado acrosoma) del espermatozoide mucho antes de llegar al óvulo. Al no producirse la pérdida de este capuchón en el momento determinado para la fecundación, los espermatozoides no podrán fecundar el óvulo.

Modo de aplicación del espermicida en la parte más profunda de la vagina (https://manbironline).

Este fármaco está en fase de investigación con humanos. Ha demostrado tener un efecto anticonceptivo seguro tanto en experimentos realizados en el laboratorio como en experimentos en conejos. En esta última especie ha sido capaz de reducir la tasa de fecundación en un 95% en tan sólo 15 minutos tras su aplicación. Su efecto anticonceptivo posee una duración de unas 24 horas.

Los espermatozoides no pueden atravesar el moco de la vagina por la inhibición de las enzimas necesarias para ello. Además, se ha demostrado que no tiene un efecto tóxico porque los espermatozoides no mueren con este producto, sino que quedan retenidos e inmovilizados. El hecho de que no tenga un efecto tóxico es importante para evitar que la flora vaginal propia del organismo muera. Esta flora es esencial para reducir el pH de la vagina e impedir la entrada de muchos otros organismos patógenos en el tracto genital femenino.

Además, esta sustancia puede proteger a la mujer de algunas enfermedades de transmisión sexual como lo es la Gonorrea, virus como los herpes, clamidia,... El fundamento es similar al explicado anteriormente. Muchos microorganismos que producen enfermedades de transmisión sexual utilizan los mismos mecanismos y enzimas para penetrar el moco vaginal a los usados por los espermatozoides, por lo que su actividad queda también inhibida.

Su uso está indicado para la prevención contra diversas enfermedades de transmisión sexual, pero el VIH no forma parte de ellas. Este gel no parece ser efectivo para parejas en riesgo de adquirir VIH.

Ushercell ha demostrado además no causar irritaciones ni en la vagina ni en el pene, y su aplicación sería muy sencilla al estar disponible en forma de gel. Estudios comprueban una menor tasa de embarazos producidas bajo el uso de este anticonceptivo comparándolo con el ya comercializado nonoxynol-9.

(https://userscontent2).

Por último, la denominada inmunoanticoncepción está siendo cada vez más estudiada. Este nuevo método anticonceptivo consiste en la aplicación de una vacuna que desencadena una respuesta inmune que va a impedir la fecundación. El desarrollo de estas vacunas anticonceptivas se centra en la formación de anticuerpos cuyo objetivo es evitar la producción de gametos o la función de estos. Este método se ha planteado como alternativa a la castración en animales, aunque también se investiga su aplicación en humanos.

En la actualidad, las denominadas vacunas anti-GnRH y la PZP (Porcine Zona Pellucida) son las más investigadas en animales domésticos y silvestres. La vacuna anti-GnRH impide la liberación de la cascada de hormonas ya mencionadas anteriormente, que se encargan de la producción de espermatozoides. De esta manera reprime la espermatogénesis, y consecuentemente, impide la concepción. En cuanto a la PZP, es una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que se unen a proteínas de la superficie del ovocito, impidiendo que el espermatozoide se una a éste y previniendo así la fecundación. El efecto de esta vacuna es reversible y ha sido probada en numerosas especies de animales como ratas, caballos y ciervos. En todos los casos disminuye notablemente las tasas de fecundación y de partos.

Efecto de la vacuna PZP (https://www.nap.edu).

Para la creación de las vacunas, es muy importante identificar moléculas específicas que se encuentran en la superficie de los espermatozoides o de los ovocitos. Se ha comprobado que hombres infértiles o que se han sometido a una vasectomía producen los llamados anticuerpos anti-espermatozoides. Estos varones que los generan de forma espontánea son infértiles, pero sanos, por lo que pueden ser objeto de estudio para la identificación de este tipo de moléculas. Sin embargo, aunque estos anticuerpos sí que se han estudiado en primates, no se han probado aún en humanos.

Definitivamente, la anticoncepción va más allá de los métodos contraceptivos tradicionales. El avance de la ciencia está ampliando el abanico de posibilidades, ya que ha permitido no sólo centrarse en la fisiología femenina para evitar el embarazo. Sin embargo, hay que realizar más estudios para que estos tratamientos lleguen a comercializarse de una manera segura, económica y totalmente efectiva.

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Métodos Antiespermatozoides no Hormonales

Introducción.

En la actualidad, cada vez son más las demandas de métodos anticonceptivos tanto en mujeres como en hombres. Los métodos disponibles de anticoncepción femenina son más diversos, siendo los más importantes algunos como la píldora anticonceptiva, el dispositivo intrauterino, implantes hormonales subcutáneos, etc. Sin embargo, la anticoncepción masculina es limitada, ya que los principales métodos ofertados se basan en el uso del preservativo (con un 19% de tasa de fracaso) y en la vasectomía (irreversible). Estos métodos representan el 14% de los utilizados en todo el mundo (1), por lo que la investigación en este campo está siendo cada vez mayor. La necesidad de avanzar en la anticoncepción es un hecho real, es importante la búsqueda de métodos reversibles y sin efectos secundarios que puedan alterar el eje neuroendocrino reproductor u otros ejes hormonales.

Si bien, se encuentran en estudio otros tratamientos anticonceptivos no hormonales, en este documento nos centramos en tres de ellos: Risug y Vasalgel, Ushercell e inmunoconcepción, por medio de los cuales se quiere obtener una alta eficacia anticonceptiva y seguridad a la hora de mantener relaciones sexuales. 

Tratamientos no hormonales

Vasalgel y Risug.

Uno de los grandes avances en la anticoncepción masculina ha sido el desarrollo de un anticonceptivo inyectable y totalmente reversible. Risug y Vasalgel, diferentes marcas con una misma función, son polímeros de hidrogel de alto peso molecular, los cuales se inyectan en los conductos deferentes evitando el paso de los espermatozoides en la eyaculación. 

Ambas marcas están compuestas por ácido de estireno maleico (SMA) disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) (2). En primer lugar surgió Risug, que se encuentra en fase III de ensayos clínicos en la India (3). Los estudios clínicos realizados demostraron que las altas concentraciones de DMSO utilizadas en Risug (50% SMA y 50% DMSO) causaban toxicidad en los conductos deferentes (2). Por tanto, como un intento de mejora surgió Vasalgel.

La marca Vasalgel realizo un experimento en el que variaban las concentraciones de DMSO. Los estudios fueron realizados en conejos. A un grupo se le suministró un tratamiento basado en un 80% de SMA y un 20% de DMSO, y en el otro grupo se redujo la concentración de DMSO a 0 (100% de SMA) (2). El fin del estudio era comprobar que no hubiera una variación en las tasas de fertilidad reduciendo las concentraciones de DMSO.  Los resultados del análisis del eyaculado de los conejos durante 12 meses fueron similares en cuanto la concentración de espermatozoides, la motilidad total y la motilidad progresiva  en ambos tratamientos. En ambos casos se comprobó la eficacia de los fármacos, obteniéndose un estado de infertilidad en los conejos (Tabla 1). Las primeras muestras con azoospermia se recogieron a los 29-36 días después de la inyección (2). 

Tabla 1: número de muestras de semen y concentración de los espermatozoides durante y después de la implantación del Vasalgel (2). 

Se ha comprobado que Vasalgel y Risug son anticonceptivos eficaces. No sólo se busca la eficacia sino también que sea reversible. Para ello, se realizaron estudios de reversibilidad de Risug en ratas y monos previamente tratados con el fármaco. A través de un lavado con bicarbonato en ratas y mediante palpación, estimulación eléctrica y vibratoria percutánea en monos, se comprobó que ambas especies volvían a ser normozoospérmicas. En el caso del ser humano se ha comprobado que la eliminación de Risug sólo es posible mediante la inyección de bicarbonato o DMSO en los conductos (3). 

Por otro lado, se realizó un estudio en conejos con la misma finalidad que el anterior, pero tras el tratamiento con Vasalgel (al 80% y al 100% de SMA). Para su eliminación se suministró una dosis de bicarbonato de sodio mediante una inyección en los conductos deferentes. Los resultados obtenidos de diferentes analíticas de eyaculados, realizados tras la administración de bicarbonato a los conejos, mostraron que recuperaban la concentración espermática propia de la especie. Sin embargo, durante los dos primeros meses se observaba una reducción de la motilidad progresiva y un aumento de los acrosomas anormales, lo cual podía ser debido a que el fármaco no hubiera sido eliminado completamente. La recuperación de una buena morfología y motilidad se conseguía en ambos grupos a partir del segundo mes, restaurando así totalmente la fertilidad y sin haber diferencias significativas entre los dos tratamientos de Vasalgel (Figura 1) (4).

Figura 1: Concentración de espermatozoides a lo largo del tiempo después del suministro de bicarbonato en ambos grupos  (4).

Ushercell (sulfato de celulosa)

Ushercell es una marca de espermicida y microbicida vaginal. Se trata de un agente no citotóxico (ya que no inmoviliza los espermatozoides de manera irreversible) de sulfato de celulosa de alto peso molecular. Su función principal es inhibir la hialuronidasa y la acrosina impidiendo que los espermatozoides y otros microorganismos penetren el moco cervical, y provocar una reacción acrosomal temprana en los espermatozoides garantizando así un efecto anticonceptivo (5). Sus efectos han sido demostrados in vitro y en conejos (6), y se encuentra en fase experimental en humanos (estudios en fase III) (7).   

El sulfato de celulosa de alto peso molecular no se ha demostrado que cause irritaciones ni en el epitelio vaginal ni en el pene y además no afecta a la viabilidad de Lactobacillus (por lo que no provoca modificaciones del pH vaginal) (6).

Los resultados de la migración de espermatozoides humanos a través de moco cervical bovino, se vio reducida en un 70% aproximadamente en presencia de Ushercell en polvo o en gel (Tabla 2) (5).

 

Tabla 2: Inhibición de la penetración de los espermatozoides a través del moco cervical por Ushercell (5).

Respecto a las tasas de fecundación estudiadas in vivo en conejos, existen diferencias en cuanto a la utilización de heparina, sulfato de dextrano o Ushercell (sulfato de celulosa). Los dos primeros compuestos, poseen funciones similares al del sulfato de celulosa, es decir, inhiben la hialuronidasa y provocan una reacción acrosómica temprana. Sin embargo, estudios in vivo demuestran que las tasas de fecundación utilizando estos componentes son similares a las del grupo control, y que el grupo de conejos que recibió el tratamiento Ushercell obtuvo tasas de fecundación significativamente inferiores al resto de grupos (Tabla 3) (5).

Tabla 3: Inhibición de la fertilización por Ushercell.

Tanto la heparina como el sulfato de dextrano después de su aplicación vaginal eran absorbidos y metabolizados a diferencia del sulfato de celulosa de alto peso molecular. Ushercell, formado por enlaces de celulosa β1-4, de alta densidad de peso y carga molecular, dificultaba ser metabolizado por los tejidos (5).

En el estudio se realizaron dos pruebas: se efectuó en un primer lugar (parte A) un tratamiento de los espermatozoides in vitro y posterior inseminación artificial; y en un segundo lugar (parte B), una aplicación vaginal del gel con el polímero. El sulfato de celulosa en ambos casos prevenía la fecundación alrededor de un 95% en tan sólo 15 minutos tras el tratamiento (5). Sus efectos además duran unas 24 horas (la máxima duración testada después de su aplicación vaginal, es la duración más larga vista de los anticonceptivos vaginales) (8).

Ushercell actúa inhibiendo enzimas espermáticas necesarias para la penetración del moco cervical, cúmulo y zona pelúcida, como lo son la hialuronidasa y la acrosina (proteasas dispuestas alrededor del acrosoma espermático). Ushercell compite con los sustratos naturales de la hialuronidasa (ácido hialurónico y otros glucosaminoglicanos) y provoca una reacción acrosómica temprana (5).

La actividad de la hialuronidasa se ve reducida en un 50% con 1,7 mg/ml de Ushercell, la inhibición es dependiente de la dosis (Figura 2). La proporción de espermatozoides que sufren pérdida acrosómica 15 minutos después de entrar en contacto con el sulfato de celulosa también es dependiente de la dosis. Con una concentración de Ushercell de 52 ng/ml obtenemos una pérdida acrosomal del 50% de los espermatozoides. Sin embargo, es a los 1,7 µg/ml cuando se consigue un 99.9% de pérdidas acrosomales (Figura 3) (5).

Figura 2: reducción de la actividad de la hialuronidasa (5).

Figura 3:  proporción de espermatozoides que sufren perdida acrosómica 15 minutos después del tratamiento (5).

Ushercell, además de actuar como anticonceptivo, es un microbicida. Muchos microorganismos patógenos emplean distintos tipos de proteinasas y hialuronidasas para penetrar e invadir tejidos, por lo que de la misma manera que en los espermatozoides, su capacidad penetrante se ve inhibida. Es efectivo contra virus como el herpes virus, HSV-1 y HSV-2, Neisseria Gonorrhoeae, y Chlamydia trachomatis. Posee un efecto antimicrobiano selectivo por lo que es improbable que esté mediado por mecanismos citotóxicos no específicos (5).

Si fuera un agente citotóxico, la inmovilización de los espermatozoides se daría de manera irreversible y este agente afectaría al crecimiento de Lactobacillus gasseri (implicado en la bajada de pH vaginal garantizando protección frente a otros microorganismos patógenos). Sin embargo, el estudio de la motilidad espermática y el crecimiento de Lactobacillus demuestra lo contrario (Figuras 4 y 5 respectivamente) (5).

 

Figura 4: movilidad espermática estable en concentraciones normales del tratamiento (5).

Figura 5: crecimiento de Lactobacillus no afectado por Urshercell (5). 

La movilidad espermática se ve afectada únicamente a concentraciones de Ushercell de unos 50 mg/ml. Este fármaco tiene un efecto citotóxico para los espermatozoides únicamente a estas concentraciones, que representan una concentración 50 veces superior de la requerida para impedir la fecundación (Figura 4) (5).

El efecto no citotóxico del sulfato de celulosa se ve corroborado por el crecimiento de Lactobacillus en ausencia y presencia de 5 mg/ml de Ushercell respectivamente (Figura 5) (5).

Estudios realizados in vivo en humanos demuestran que el gel Ushercell de sulfato de celulosa posee un buen perfil de seguridad, puede ser un producto anticonceptivo vaginal muy eficaz. Las probabilidades acumulativas de embarazo comparando Ushercell (barra punteada) y un anticonceptivo ya comercializado (nonoxynol-9) son menores en el primero (Figura 6) (9). Es incluso más seguro y menos irritante para mujeres y hombres que nonoxynol-9 (10).

Figura 6: comparación de la tasa acumulativa de embarazo de Ushercell (barra punteada) y nonoxynol-9 en diferentes concentraciones (9).

Inmunoanticoncepción

La inmunoanticoncepción es un método de anticoncepción que consiste en la creación de una respuesta inmune que impida la fecundación mediante la aplicación de vacunas anticonceptivas. Es un procedimiento investigado sobre todo en animales con la idea de establecer un control de la fertilidad en aquellas especies que suponen un problema en los ecosistemas por superpoblación; por otra parte, resultaría eficaz como alternativa a la castración. Además, también podría suponer un método de anticoncepción alternativo en humanos (11).

El desarrollo de estas vacunas anticonceptivas se centra en la formación de anticuerpos cuyo objetivo es evitar la producción de gametos (GnRH o FSH) o su funcionalidad (antígenos espermáticos o de la zona pelúcida) (12). En la actualidad, las vacunas anti-GnRH y la PZP (Porcine Zona Pellucida) son las más investigadas en animales domésticos y silvestres (11).

La PZP es una vacuna que utiliza como antígenos proteínas de la zona pelúcida extraída de ovarios porcinos. Estos estimulan la producción de anticuerpos que se unen a receptores espermáticos que se encuentran en la superficie del ovocito, impidiendo que el espermatozoide se una a la zona pelúcida y previniendo así la fecundación. La aplicación de esta vacuna puede ser mediante una o varias dosis, y su efecto es además, reversible. Este método anticonceptivo ha sido probado en numerosas especies de animales como ratas, caballos y ciervos. En todos los casos esta vacuna disminuye notablemente las tasas de fecundación y de partos (13–15).

La vacuna anti-GnRH consiste en la formación de péptidos que inmunizan al individuo macho contra la liberación de GnRH desde el hipotálamo, impidiendo la liberación de gonadotropinas, y, consecuentemente, imposibilitando la espermatogénesis. Así lo han demostrado estudios en ratas, en donde el número de espermatozoides es mucho menor en los túbulos seminíferos de ratas inmunofecundadas (ilustración 1 c y d) que en las ratas control y las no sensibles al tratamiento (ilustración 1 a, b, e y f) (16).

Ilustración 1:  túbulos seminíferos de ratas control (a y b), ratas inmunofertilizadas (c y d) y ratas no respondedoras (e y f) (16).

En la inmunoanticoncepción es muy importante identificar epítopos específicos que se encuentran en la superficie de los espermatozoides o de la zona pelúcida y que no se expresen en otras zonas. Se conoce que un 70% de los hombres que han sido sometidos a una vasectomía producen anticuerpos anti-espermatozoides (ASA) y entre un 2-30% de los casos de infertilidad están asociados con la presencia de ASA tanto en el hombre como en la mujer (17). Estas personas que producen estos anticuerpos de forma espontánea son infértiles, pero sanas, por lo que pueden ser objeto de estudio para la identificación de este tipo de epítopos (18).

Ningún anticuerpo anti-espermatozoides ha llegado a fase de estudio clínico I o II en humanos, aunque sí que hay proyectos de investigación en primates no humanos. Además, algunos de los que se han estudiado, efectivamente han demostrado inhibir la función espermática in vitro (19).

Todo esto demuestra que la inmunoanticoncepción es una metodología muy amplia y sigue siendo objeto de estudio tanto en animales como en humanos. Sin embargo, hay que resolver problemas como la variabilidad causada por las diferencias en la respuesta inmune entre individuos (19).

Conclusión.

Los tres métodos presentados en esta revisión requieren un conocimiento exhaustivo del funcionamiento espermático, así como de su estructura, ya que el fin de los tratamientos es impedir su función natural de fecundación actuando sobre alguna de las vías previas a la fecundación.

Vasalgel, un polímero de alto peso molecular que impide el paso de los espermatozoides por el conducto deferente; Ushercell, que inhibe la hialuronidasa y provoca una reacción acrosómica temprana; y las vacunas inmunológicas, las cuales evitan la formación de gametos o su función, son métodos que se encuentran en estudio y que parecen garantizar resultados prometedores.

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16.      Han X-F, Li J-L, Zhou Y-Q, Ren X-H, Liu G-C, Cao X-H, et al. Active immunization with GnRH-tandem-dimer peptide in young male rats reduces serum reproductive hormone concentrations, testicular development and spermatogenesis. Asian J Androl. 2016;18(3):485–91.

17.      Ohl DA, Naz RK. Infertility due to antisperm antibodies. Urology. 1995 Oct;46(4):591–602.

18.      Primakoff P, Lathrop W, Woolman L, Cowan A, Myles D. Fully effective contraception in male and female guinea pigs immunized with the sperm protein PH-20. Nature. 1988 Oct 6;335(6190):543–6.

19.      Naz RK. Development of genetically engineered human sperm immunocontraceptives. J Reprod Immunol. 2009 Dec;83(1–2):145–50.

Influencia del volumen testicular sobre la calidad seminal y el perfil hormonal masculino

Según el Instituto Nacional de Estudios Demográficos, en 2014 el 10% de los recién nacidos en España fueron producto de técnicas de reproducción asistida, considerando entre las mismas la inseminación artificial, la fecundación in vitro o el ICSI. Existen muchas causas que pueden explicar esta infertilidad, el factor masculino determina el 25-35% de los casos. ¹ Este factor masculino engloba muchas alteraciones diferentes, y el estudio de las mismas ha ido adquiriendo un interés creciente en los últimos años.

Figura  1. Comparativa entre las causas de infertilidad en parejas españolas en 2012. La causa de infertilidad masculina supone un 25-35% de los casos, seguida de un factor ovulatorio alterado (25%), factor tubárico (17-20%), endometriosis (5-15%) y esterilidad inexplicada (5-15%). Fuente: Sociedad Española de Fertilidad, 2012 ¹

La relación del volumen testicular con la capacidad reproductiva masculina

En el estudio de la infertilidad masculina, se han considerado de gran importancia tanto los análisis seminales como el tamaño testicular, encontrando una relación directa entre el volumen del testículo y la espermatogénesis. De hecho, se ha visto que los hombres infértiles tienen de media un volumen testicular (VT) inferior al de los varones fértiles. ²

En poblaciones caucásicas, se considera un volumen testicular óptimo aquel que está por encima de 15 cm³ y, por tanto, un volumen subóptimo o reducido aquel que se encuentra por debajo de dicho valor. Ha de tenerse en cuenta que el volumen testicular está directamente relacionado con el tamaño y peso corporal. Por ello en poblaciones asiáticas (tailandeses y chinos) con menor estatura y masa corporal, el nivel diagnóstico de referencia se establece en 12 cm³. Actualmente, se acepta que el tamaño o volumen testicular mantiene una relación directa con la calidad seminal, habiéndose demostrado en diversos estudios. Varones con un VT subóptimo, en ausencia de otra enfermedad testicular, presentan peores parámetros espermáticos, tanto convencionales como no convencionales, con respecto a los mismos parámetros en varones sin este problema. ³

Un estudio llevado a cabo en una población de tailandeses estableció la relación entre volúmenes por debajo de los 12 cm³ y la presencia de oligozoospermia, aunque no encontraron correlación entre volúmenes superiores y el aumento de espermatozoides presentes por mL de eyaculado en esta población. ⁴

Así mismo, Condorelli et al. concluyeron en un estudio realizado en 2013, que hombres caucásicos con un volumen testicular reducido (<12 cm³) presentaban menor volumen de fluido seminal, concentraciones espermáticas totales más bajas y un menor porcentaje tanto de espermatozoides móviles progresivos como de espermatozoides con formas normales, con respecto a hombres con un volumen testicular normal (TV=15-25 cm³). Observaron también un mayor porcentaje de células germinales inmaduras en el eyaculado. ³ Además, se vio que los espermatozoides eyaculados de pacientes con un VT reducido presentaban signos claros de apoptosis espermática (externalización de fosfatidilserina), un potencial de membrana mitocondrial alterado y la anormal integridad del DNA espermático. ⁵

Figura  2 Comparativa de los parámetros seminales no convencionales entre pacientes con volumen testicular normal y volumen testicular reducido Se observa alterado el potencial de membrana mitocondrial (MMP), externalización de fosfatidilserina (PS ext), el grado de compactación de la cromatina (chrom Compac) y la fragmentación del DNA (DNA frag) en pacientes con un volumen testicular reducido. Fuente: Condorelli R, 2013 ³

Se deduce, por tanto, que tamaños pequeños de testículos tienen consecuencias negativas en la capacidad reproductiva de los varones.

La relación del volumen testicular y el perfil hormonal

Con respecto a los niveles hormonales en sangre, se ha observado que varones con testículos pequeños tienen aumentados los niveles de 17-β-estradiol ³ y reducidos los de testosterona total, si bien estos últimos aumentan conforme aumenta el tamaño testicular. Sin embargo, los niveles de gonadotropinas (FSH y LH) y de prolactina presentan concentraciones decrecientes en sangre conforme el tamaño testicular aumenta. ⁴

Se sabe que una menor producción de testosterona tiene efectos negativos en la salud general de los varones, debido a que altera la sensibilidad a insulina de los tejidos periféricos y predispone a padecer ateroesclerosis y osteoporosis. ³

Por contra a los efectos negativos relacionados con la menor producción de testosterona, un estudio llevado a cabo en la Universidad de Emory en varones sin patología testicular, ha encontrado evidencias que demuestran que sus perfiles hormonales influían en su comportamiento. Esto se debe a que existe una relación inversa entre la producción de testosterona y la actividad en el área tegmental central del cerebro, implicada en el sistema mesolímbico de recompensa y motivación, cuando se les mostraban fotografías de sus propios hijos. Concluyeron que los hombres que presentaban uno niveles de testosterona bajos, aunque no patológicos, tenían una mayor inclinación a comportamientos de implicación en la vida familiar y una mayor tendencia al cuidado de los hijos ⁶.


El varicocele altera el tamaño testicular y tiene consecuencias en la fertilidad masculina.

Adicionalmente al estudio de la variabilidad de tamaños entre diferentes poblaciones de hombres, muchos grupos de investigación han basado sus análisis en casos de varones con varicocele. El varicocele es un estado de dilatación varicosa y tortuosidad en el plexo pampiniforme de los cordones espermáticos, que está frecuentemente asociado o bien con una reducción del tamaño de los mismos, o bien con una interrupción del crecimiento testicular. En cualquier caso, los pacientes con varicocele clínico presentan la característica común de tener un menor tamaño testicular, por lo que su estudio pre- y post-tratamiento ha permitido relacionar el tamaño testicular con la variabilidad de los parámetros seminales de los pacientes ⁷, así como diferencias en los volúmenes eyaculados. ³

Figura  3 Variaciones en el volumen testicular, número de espermatozoides en el eyaculado y espermatozoides con movilidad progresiva en varones antes y después del tratamiento quirúrgico de un varicocele.  Se observa un aumento del volumen testicular, así como un contaje espermático superior y mayor movilidad progresiva al comparar eyaculados antes y después de tratar el varicocele. Fuente: Zucchi A, 2006 ⁷

Desde el punto de vista de la medicina reproductiva, se ha observado una mayor incidencia de los casos de varicocele en varones infértiles frente a una población de varones fértiles. De hecho, el varicocele es la patología más frecuente en hombres que sufren infertilidad, siendo su prevalencia de un 40% en hombres infértiles frente a un 9-23% en los que no lo son. ^8-10

Existen dos tipos de varicocele, clínico y subclínico. Mientras que este último parece no afectar significativamente al tamaño testicular, el varicocele clínico está fuertemente asociado con una reducción del volumen del testículo que lo padece, así como una funcionalidad alterada del mismo. Sin embargo, esta hipotrofia no parece ser un buen indicador del estatus de fertilidad del varón, aunque sí parece estar directamente relacionada con una peor calidad seminal. ²

En muchos casos, tras el tratamiento quirúrgico del varicocele, se observa un aumento del volumen testicular que lleva asociado un aumento del número total de espermatozoides móviles y de los ratios de velocidad progresiva espermática. ⁷ Es decir, un aumento en el tamaño testicular determina una mejora en los parámetros seminales y en los ratios de embarazo. ^2,9

Este hecho podría explicarse debido a que los túbulos seminíferos componen la mayor parte del volumen testicular, con lo que una reducción de éste afectaría negativamente a la cantidad de células germinales disponibles, lo cual es indicativo de una reducción de la espermatogénesis. ¹¹ Otra explicación podría encontrarse en el aumento de la temperatura escrotal que se observa en pacientes con varicocele, que afectaría también negativamente a la espermatogénesis. ¹²

Por otro lado, se ha visto que el varicocele está asociado a la mayor presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el semen. De hecho, la presencia de estas moléculas se incrementa en función de la severidad de la enfermedad (a mayor grado de varicocele, mayor cantidad de ROS presentes en el eyaculado). Las especies reactivas de oxígeno tienen un efecto perjudicial sobre los espermatozoides, ya que deterioran gravemente su capacidad para fertilizar ¹³ por lo que se puede decir que la calidad seminal está inversamente relacionada con la severidad del varicocele. ¹⁰

Por lo mencionado hasta ahora, se podría afirmar que los efectos adversos del varicocele son reversibles parcialmente, pues se observa tras su tratamiento un aumento del volumen testicular junto con una mejoría de los parámetros seminales y, en última instancia, de la capacidad reproductiva de los varones. 

Conclusiones

Por todo lo expuesto anteriormente se concluye que, si bien el volumen testicular no es válido como valor predictivo de fertilidad masculina, sí se ha demostrado su relación con la calidad seminal. De hecho, un volumen testicular  bajo (<15 cm³ en varones caucásicos y <12 cm³ en varones asiáticos) se relaciona con una alteración de los parámetros seminales convencionales y no convencionales y, por consiguiente, con una peor calidad del semen.

En cuanto al perfil hormonal, se ha encontrado una relación directa entre un tamaño testicular reducido y una menor producción de testosterona, que afecta negativamente a la espermatogénesis. Por otra parte, se ha visto que esta menor producción de testosterona predispone a los varones a padecer enfermedades metabólicas relacionadas con la insulina, enfermedades cardiacas y óseas. 

Bibliografía

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Autoras: Rebeca Bravo Martín y Casandra Fernández Alonso