Introducción
La marihuana es la sustancia ilícita más
utilizada en el mundo actualmente (192 millones de personas en todo el mundo en
el año 2016), representando en España el 18,3% de toda su población. Su consumo se concentra entre los
adolescentes y los adultos menores de 35. Un estudio de 2016 confirmó
que alrededor de 3 de cada 10 estudiantes admiten haberlo consumido alguna vez,
mismo estudio que reporta que el consumo de sustancias ilícitas sigue siendo
más común entre hombres que entre las mujeres (UNODC, 2019; OEDA, 2019).
La mayor
parte de la literatura que habla sobre los efectos de la marihuana y el
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), su componente activo, se centra en sus efectos
neurológicos (Scott et al., 2018). No
obstante, se ha visto que el sistema endocannabinoide tiene un papel crítico
sobre la espermatogénesis (Grimaldi et al.,
2013). Un estudio de 2015 evaluó los efectos reproductivos del consumo de
marihuana en hombres jóvenes, y descubrió que los que fumaban marihuana
regularmente tenían un recuento de espermatozoides significativamente más bajo,
pero concentraciones de testosterona en suero significativamente más altas
(Gundersen et al., 2015).
Sistema
endocannabinoide
Tras el
consumo, la marihuana actúa liberando compuestos cannabinoides que se unen a
los receptores cannabinoides, los cuales forman parte del sistema
endocannabinoide (endocannabinoid system,
ECS). Se sabe que el ECS juega un papel muy importante y específico en el
control de la reproducción masculina (Fasano et al., 2009).
Los endocannabinoides son lípidos endógenos que imitan diversas acciones del THC procedente de la marihuana. La anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) son considerados los principales endocannabinoides en el cuerpo humano. Estos actúan sobre los receptores de cannabinoides (CB1 y CB2), como el THC (Cacciola et al., 2008; Bari et al., 2011).
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Figura 1.
La participación de cannabinoides, receptores vanilloides y FSH en la función
de las células de Sertoli. (AA, Ácido araquidónico; EtNH2, etilamina; FSH,
hormona estimulante del folículo) (du Plessis et al., 2015).
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La
presencia del ECS se ha demostrado en varios tipos de células que participan en
la reproducción masculina. Se ha comprobado que los endocannabinoides y los
receptores cannabinoides están presentes en el tejido testicular, incluidas las
células de Sertoli (Figura 1) y Leydig, así como en los espermatozoides de
diversas especies, desde invertebrados hasta mamíferos (Bari et al., 2011). Además, se ha
identificado en áreas del hipotálamo responsables de la producción de la
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, por lo tanto, también puede desempeñar
un papel a través del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Por consiguiente, queda
demostrado que el ECS está profundamente involucrado en el control del sistema
reproductor masculino y la función de los espermatozoides (Figura 2) (du
Plessis et al., 2015).
De esta forma, es de
esperar que los cannabinoides exógenos, como los presentes en la marihuana,
compitan con endocannabinoides para unirse a los receptores cannabinoides. Esto
puede afectar al ECS, y el desequilibrio resultante puede afectar a la
fertilidad (du Plessis et al., 2015).
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Figura 2.
La influencia del sistema endocannabinoide en la función espermática. (AA,
Ácido araquidónico; AEA, araquidonoetanolamina o anandamida; CB1R, receptor de
cannabinoide 1; CB2R, receptor de cannabinoide 2; EMT, transportador de
membrana endocannabinoide; EtNH2, etilamina; FAAH, amilasa de ácido graso; PA,
ácido fosfatídico; PL, fosfolípido; PLD, fosfolipasa D; TRPV1, receptor de
potencial transitorio V1) (du Plessis et al., 2015).
ECS y el eje hipotálamo - hipófisis - gonadal
Es necesario que el eje HPG (hipotálamo-hipófisis-gonadal) sea completamente funcional para que pueda llevarse a cabo, correctamente, el proceso de espermatogénesis. La GnRH se libera del hipotálamo y, a su vez, estimula núcleos específicos en la hipófisis para sintetizar y liberar la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estas dos gonadotropinas actúan sobre sus respectivos tejidos diana en las gónadas. La FSH se va a encargar de estimular a las células de Sertoli para que se lleve a cabo el desarrollo de los espermatozoides, mientras que la LH se va a encargar de estimular la liberación de testosterona procedente de las células de Leydig. Como se ha comentado anteriormente, el ECS se ha asociado estrechamente con el eje HPG en múltiples niveles, ya que los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) se expresan en la pituitaria anterior, las células de Leydig y las células de Sertoli, entre otros. Otros componentes del ECS, como AEA, FAAH (amilasa de ácido graso) y EMT (transportador de membrana endocannabinoide) también se han observado en los tejidos testiculares. La expresión del receptor CB1 varía entre hombres y mujeres, lo que indica que los hombres son más sensibles a los cambios inducidos por los cannabinoides y, posteriormente, a la secreción de hormonas pituitarias (du Plessis et al., 2015; Duydu et al., 2018).
La FSH actúa sobre su receptor en la célula de Sertoli para activar dos vías separadas. Por un lado, activa la adenilato ciclasa que, a su vez, provoca la activación de PKA a través de AMPc, lo que provoca una mayor expresión de FAAH. Y por otro lado, lleva a cabo la activación de PI-3, que estimula la expresión de las aromatasas, y por tanto, aumenta los niveles de estrógenos en la célula. Atendiendo a esto, se demuestra, por tanto, la influencia que presenta la FSH sobre el ECS debido a ese aumento en la expresión de FAAH. Dicha enzima se va a encargar de degradar la AEA a través de las dos vías mencionadas anteriormente en las células de Sertoli, y de este modo, la FSH es capaz de regular la apoptosis mediada por AEA en estas células (du Plessis et al., 2015; Duydu et al., 2018).
Parámetros
de la función testicular
A
continuación, se hará una revisión de los resultados obtenidos en el artículo
de Nassan et al., (2019) sobre los
efectos del consumo de marihuana.
El
estudio se realizó a un total de 662 hombres (88% caucásicos) con una edad
media estimada de 36,3 años y un IMC de 27,5 kg/m2. De los 662
hombres, 455 (69%) proporcionaron una muestra de semen, 90 (14%) proporcionaron
dos muestras, y 117 (18%) proporcionaron ≥3 muestras. La mayoría de las
muestras de semen (88%) se analizaron dentro de los 30 minutos posteriores a la
recolección de la muestra y el 72% de los hombres tuvieron una abstinencia
sexual de 2 a 4 días. El 55% de los hombres informaron haber fumado marihuana;
el 44% fumaron en el pasado, y el 11% eran fumadores actuales de marihuana.
Calidad del semen
Los
hombres que alguna vez habían fumado marihuana tenían una concentración de
espermatozoides significativamente más alta que los hombres que nunca habían
fumado marihuana (62,7 millones/ml frente a 45,4 millones/ml) (Tabla 1). No hubo
diferencias estadísticamente significativas en la concentración de esperma
entre los fumadores actuales y pasados de marihuana. En cuanto al daño en el
ADN espermático, se observó un menor porcentaje en aquellos hombres que habían
consumido marihuana con respecto a los que nunca la habían consumido. Los
hombres que habían fumado marihuana también tenían concentraciones de FSH en
suero más bajas que los hombres que nunca habían fumado, sin diferencias
significativas entre los fumadores de marihuana pasados y actuales (Tabla 1)
(Nassan et al., 2019).
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Tabla 1.
Parámetros de la calidad espermática y
concentraciones séricas de hormonas reproductivas según el consumo de marihuana
(Nassan et al., 2019).
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También
se recogieron datos sobre otros parámetros de la calidad espermática teniendo
como referencia los valores de la OMS. Entre ellos, se encontraba la motilidad
progresiva de espermatozoides inferior al 32%, y la motilidad total de
espermatozoides inferior al 40%. En ambos casos, se observó un porcentaje
significativamente mayor en aquellos hombres que nunca habían fumado marihuana
con respecto a los que sí lo había hecho en alguna ocasión (Figura 3) (Close et al., 1990). Sin embargo, con respecto
al volumen del eyaculado inferior a 1,5 ml y a la morfología normal inferior al
4%, se determinó un porcentaje mayor en los hombres que fumaban en ese momento
marihuana con respecto a los que fumaron en el pasado o a los que nunca habían
consumido dicha droga (Figura 3).
Finalmente,
también se pudo observar que las muestras de semen provenientes de fumadores de
marihuana tenían una concentración de espermatozoide inferior en un 5% a los 15
millones/ml dictados como valor de referencia, mientras que aquellas muestras
provenientes de los pacientes que nunca habían fumado marihuana tenían un 12%
(Figura 3) (Nassan et al., 2019).
Hormonas de la reproducción
En los
fumadores de marihuana, el aumento del consumo de dicha droga durante 20 años
se asoció con concentraciones séricas significativamente más altas de
testosterona del 8%, inhibina B del 11% y SHBG de 9% y una concentración de
esperma más alta (Tabla 2). Las relaciones entre el estado de fumar marihuana y
los marcadores de la función testicular persistieron después de analizar el
estado de exposición en función de la última vez que se informó del consumo de
marihuana (Nassan et al., 2019).
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Tabla 2.
Diferencia en los parámetros de la calidad
espermática y las concentraciones séricas de hormonas reproductivas asociadas
con la intensidad de fumar marihuana entre los hombres que fuman marihuana.
Intervalo de confianza del 95% (Nassan et al., 2019).
Los
resultados obtenidos en este estudio pueden no ser generalizables para todos
los hombres de la población general, ya que los hombres sobre los que se basa
dicho estudio fueron ingresados en un centro de fertilidad. En conclusión,
los fumadores de marihuana tenían una concentración de espermatozoides más
alta, una prevalencia más baja de parámetros de esperma por debajo de los
valores de referencia de la OMS, y concentraciones de FSH más bajas que los no
fumadores de marihuana.
Conclusiones
El
efecto del consumo de marihuana en la función testicular, tanto en términos de
espermatogénesis como de producción de hormonas, depende de la dosis y no es
lineal. Específicamente, y de manera similar a la relación entre el consumo de
alcohol y el riesgo de enfermedad cardiovascular, se puede plantear la
hipótesis de que el uso moderado de marihuana puede estar relacionado con una
mejor función testicular, pero esta relación se revierte a dosis más altas, lo
que resulta en efectos adversos. Por tanto, atendiendo a esto, se necesitaría
una investigación adicional para evaluar si los efectos del consumo de
marihuana en la función testicular dependen de la dosis, como se sugiere.
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https://www.unodc.org/wdr2018/prelaunch/WDR18_Booklet_3_Cannabis.pdf
Máster Universitario en Biología y Tecnología de la Reproducción
Realizado por:
- Cristina Andrades Arcos
- Rodrigo González Muñoz
- Ángela María Muñoz Romero
- María Angels Serra Moyá
